生物工程免疫細胞已被證明可以攻擊甚至治癒癌症，但如果戰鬥持續很長時間，它們往往會耗盡。現在，兩個獨立的研究團隊找到了一種使這些細胞恢復活力的方法：使它們更像幹細胞。
兩個團隊都發現，經過定製的免疫細胞，稱為CAR T 細胞，如果被改造為具有高水平的特定蛋白質，就會獲得新的活力。這些增強的 CAR T 細胞具有與幹細胞相似的基因活性，並且具有重新抵禦癌症的能力。這兩篇論文今天都發表在《自然》雜誌上。
德克薩斯大學西南醫學中心的免疫學家武拓奇（音譯），他沒有參與這項研究，他說，這些論文“為工程改造癌症患者的治療性 T 細胞開闢了一條新途徑”。
關於支援科學新聞報道
如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞報道 訂閱。透過購買訂閱，您正在幫助確保有關塑造我們今天世界的發現和想法的具有影響力的故事的未來。
恢復疲憊的細胞
CAR T 細胞由稱為 T 細胞的免疫細胞製成，這些細胞是從將要接受癌症或其他疾病治療的人的血液中分離出來的。這些細胞經過基因改造，可以識別和攻擊疾病細胞表面上的特定蛋白質——稱為嵌合抗原受體 (CAR)——然後重新輸注到接受治療的人體內。
但事實證明，讓細胞保持足夠長時間的活性以消除癌症具有挑戰性，尤其是在乳腺癌和肺癌等實體瘤中。（CAR T 細胞在治療白血病和其他血癌方面更為有效。）因此，科學家們正在尋找更好的方法來幫助 CAR T 細胞更快地繁殖並在體內持續更長時間。
考慮到這一目標，加利福尼亞州斯坦福大學的免疫學家 Crystal Mackall 和費城賓夕法尼亞大學的細胞和基因治療研究員 Evan Weber 領導的一個團隊比較了用於治療白血病患者的 CAR T 細胞樣本。在一些接受者中，癌症對治療反應良好；而在另一些接受者中，則沒有。
研究人員分析了調節基因活性並充當 T 細胞中主開關的細胞蛋白質的作用。他們發現了一組 41 個基因，這些基因在與治療反應良好的 CAR T 細胞中比與反應不良的細胞中更活躍。所有 41 個基因似乎都受到稱為 FOXO1 的主開關蛋白的調節。
然後，研究人員改變了 CAR T 細胞，使其產生比平時更多的 FOXO1。這些細胞中的基因活性開始看起來像 T 記憶幹細胞，後者可以識別癌症並對其做出快速反應。
然後，研究人員將工程改造的細胞注射到患有各種癌症的小鼠體內。額外的 FOXO1 使 CAR T 細胞更擅長減少實體瘤和血癌。與標準 CAR T 細胞相比，幹細胞樣細胞更徹底地縮小了小鼠的腫瘤，並在體內持續更長時間。
主開關分子
澳大利亞墨爾本彼得·麥卡勒姆癌症中心的免疫學家 Phillip Darcy、Junyun Lai 和 Paul Beavis 領導的另一個團隊用不同的方法得出了相同的結論。他們的團隊正在研究 IL-15 的作用，IL-15 是一種免疫訊號分子，在一些臨床試驗中與 CAR T 細胞一起給藥。 IL-15 有助於將 T 細胞轉換為幹細胞樣狀態，但細胞可能會卡在那裡，而不是成熟以對抗癌症。
該團隊分析了 CAR T 細胞中的基因活性，發現 IL-15 開啟了與 FOXO1 相關的基因。研究人員對 CAR T 細胞進行基因改造，使其產生超高水平的 FOXO1，並表明它們變得更像幹細胞，但也達到成熟並對抗癌症而不會變得疲憊。“這是理想的情況，”Darcy 說。
該團隊還發現，超高水平的 FOXO1 改善了 CAR T 細胞的代謝，使它們在輸注到小鼠體內時持續時間更長。“我們對這種效果的 magnitude 感到驚訝，”Beavis 說。
Mackall 說，她很高興看到 FOXO1 在小鼠和人體中的作用方式相同。“這意味著這非常根本，”她說。
工程改造過表達 FOXO1 的 CAR T 細胞可能很容易在癌症患者身上進行測試，儘管 Mackall 說研究人員需要確定哪些人和哪些型別的癌症最有可能對恢復活力的細胞反應良好。 Darcy 說，他的團隊已經在與臨床研究人員討論在 CAR T 細胞中測試 FOXO1 的事宜——試驗可能會在兩年內開始。
Weber 指出，一項正在進行的臨床試驗中，白血病患者正在接受基因工程改造的 CAR T 細胞，以產生異常高水平的另一種主開關蛋白 c-Jun，後者也有助於 T 細胞避免疲憊。該試驗的結果尚未公佈，但 Mackall 說她懷疑同樣的系統可以應用於 FOXO1，並且過表達這兩種蛋白質可能會使細胞更強大。
本文經許可轉載，並於 2024 年 4 月 10 日首次發表。