早在18世紀，德國醫生弗朗茨·梅斯梅爾就兜售一種叫做動物磁力的概念。他斷言，生物體內含有一種宇宙流體，當這種流體的流動受阻時，就會引起疾病。梅斯梅爾使用磁化的物體來引導病人身上的這種流動，引發不尋常的身體感覺、昏厥、嘔吐或劇烈的抽搐，最終產生深刻的健康效果。
本傑明·富蘭克林和法國化學家安託萬-洛朗·拉瓦錫對此表示懷疑，他們在1784年模擬了梅斯梅爾的一次典型療程。他們讓患有從哮喘到癲癇等各種疾病的人擁抱“磁化”的樹木。正如預期的那樣，人們暈倒和顫抖。但隨後研究人員透露，這些樹木從未被磁化。每個人都意識到，是其他東西引起了人們對樹木的反應。這種東西后來被稱為安慰劑效應。
自那以來的幾個世紀裡，安慰劑反應——即患者因惰性物質或虛假療法而產生的有益結果——以多種形式反覆出現。研究人員已經證明，糖丸可以逆轉失眠，假注射可以緩解疼痛，而假手術可以治療帕金森病。
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對這種虛擬治療的反應可能出奇地強烈。例如，關於抑鬱症安慰劑的研究表明，它們可以重現抗抑鬱藥80%以上的積極效果。這種潛在的力量促使越來越多的研究人員開始研究安慰劑，並得到了聯邦機構、基金會、製藥公司和替代健康倡導者的大量支援。“目前我們的資金非常充裕，”波士頓貝斯以色列女執事醫療中心新成立的安慰劑研究專案主任特德·J·卡普丘克說。“我們有很多 NIH 專案。我們正在積極爭取製藥行業的合作，並且很容易就能進入這個行業。”
然而，一個巨大的挑戰是，安慰劑反應仍然難以預測。服用相同藥丸或藥劑的人可能會表現出截然不同的反應。這種效果因疾病而異。疼痛、失眠、疲勞、噁心以及腸道、泌尿或性功能紊亂似乎最容易接受安慰劑治療；骨折肢體最不容易接受。為了解釋這種差異，科學家們深入研究了安慰劑效應的本質。他們發現，安慰劑效應最突出地表現在具有強烈心理成分的疾病中，或者當使用患者的主觀報告來衡量病情改善時。
藉助更先進的神經影像工具和更復雜的實驗設計，研究人員正在大腦中解構安慰劑反應。他們發現，安慰劑可以利用控制期望、注意力和情緒的迴路。安慰劑在這些領域的力量取決於虛擬藥丸、針刺或藥劑周圍的社會和環境暗示。例如，醫生的行為起著至關重要的作用。“安慰劑與醫學領域有關，”卡普丘克觀察到。“說了些什麼；醫生的行為如何。這是儀式和象徵——坐在候診室裡，病人檢查等等。然後在心理層面上，它是希望、信任和想象力的積極成分，這些成分與科學世界真正對立。”
醫生們希望利用這種對立的發現來預測安慰劑何時何地起作用，並在臨床上增強其益處——理想情況下，無需欺騙。隨著資料揭示這些“虛假”療法背後的生物學機制，安慰劑可能會成為標準的醫療手段，用於增強，並在某些情況下取代已批准的藥物和療法。卡普丘克認為，諸如慢性疼痛、哮喘和阿爾茨海默病等不治之症，有朝一日可能會屈服於安慰劑。梅斯梅爾的動物磁力概念可能是胡說八道，但他無意中觸及的東西並非如此。
主觀的安慰劑
安慰劑在當代醫學研究中首次亮相，不是作為研究物件，而是作為臨床實驗的工具。1955年，哈佛醫學院醫生亨利·K·比徹發表了一份里程碑式的報告，他在報告中估計，任何治療組中都有35%的人對安慰劑有反應。這項名為《強大的安慰劑》的研究提供了來自15項臨床試驗（共1082名患者）的證據，以支援他對安慰劑效應存在的論斷。他推動進行比較服用藥物的患者和服用安慰劑的患者的試驗。直到1968年，美國食品和藥物管理局才正式將安慰劑引入標準臨床試驗，作為確保藥物如製造商聲稱的那樣有效的一種方式。
與此同時，像卡普丘克這樣精明的從業者注意到他們的病人身上發生了一些神秘的事情。卡普丘克可能是哈佛醫學院最不尋常的副教授，他沒有博士學位或醫學博士學位。相反，在1968年從哥倫比亞大學畢業後，他前往中國澳門，於1975年獲得東方醫學博士 (OMD) 學位，並於一年後開始從事針灸。15年後，他意識到針本身並不能解釋其療法的治癒效果。他辭職了，開始探索還有什麼其他因素在幫助他的病人感覺更好。
在過去二十年進行的研究中，卡普丘克和其他人發現比徹最初的估計存在缺陷。首先，比徹沒有將患者對安慰劑的反應與其他現象區分開來，例如，有些患者只是隨著時間的推移而好轉。更令人好奇的是，不同的安慰劑對不同的疾病效果最佳。例如，藥丸對失眠的效果更好，而注射則能最好地緩解疼痛。安慰劑效應也可能透過代理發生。例如，父母只需對孩子的處方感到積極，就可以幫助孩子好轉。
正當安慰劑研究似乎正在積聚力量時，2001年，一個丹麥小組投下了一顆重磅炸彈。哥本哈根北歐科克倫中心流行病學家阿斯比約恩·赫羅布亞特松和他的同事進行了一項薈萃分析，他們回顧了114項研究40種臨床疾病的試驗。在每項試驗中，患者被隨機分配接受安慰劑或不接受治療。研究人員發現，幾乎沒有證據表明安慰劑具有顯著的臨床效果。然而，在那項名為《安慰劑是否無效？》的研究以及2004年和2010年發表的其他兩項研究中，赫羅布亞特松還發現了安慰劑反應的驚人變異性。“我們在一些實驗室和試驗中看到了顯著的效果，但在另一些實驗室和試驗中卻沒有效果，”他說。
這種變異性的一個來源是研究人員如何跟蹤病情改善。如果醫生透過血壓等醫學客觀指標來衡量成功，安慰劑似乎不起作用。但在某些情況下，如果研究人員透過患者報告的感受來跟蹤康復情況，那麼安慰劑就會顯示出其效力，尤其是在疼痛和噁心等疾病中。
事實上，2002年，哈佛大學心理學家歐文·基爾希發現，安慰劑的力量主要在病情改善是主觀的時候才顯現出來，就像精神疾病一樣，這種觀點與他的研究結果一致。在一項對六種最廣泛使用的抗抑鬱藥的47項試驗進行的薈萃分析中，基爾希和他的同事發現，透過給患者服用安慰劑而不是抗抑鬱藥，可以複製情緒改善的82%（以標準問卷衡量）。在2008年發表的一項類似研究中，基爾希和他的同事發現，抗抑鬱藥比安慰劑效果明顯更好的唯一人群是病情最嚴重的患者。他得出了一個有爭議的結論：“除非你的病人極度抑鬱，否則你不應該開抗抑鬱藥。”
安慰劑似乎也在非精神疾病（如哮喘）的主觀層面上起作用。在2011年的一項研究中，卡普丘克、基爾希及其同事給46名哮喘志願者分別使用了含有藥物（沙丁胺醇）的吸入器、含有生理鹽水的吸入器、假針灸或什麼都不用。在每次為期12次的就診中，研究人員測量了患者在治療前後能夠吸入和撥出的空氣量。接受沙丁胺醇治療的患者的呼吸評分提高了20%，而其他所有人的呼吸評分僅提高了7%，這表明安慰劑沒有效果。
但是，當研究人員要求哮喘患者在0到10的範圍內對他們的呼吸不適程度進行評分時，除了那些沒有接受治療的人之外，所有人都報告病情改善了50%。儘管與安慰劑相比，該藥物引起了“顯著的”醫療效果，但患者無法可靠地檢測到這種差異。也許安慰劑激活了一種與藥物的靶向途徑不同的機制，但在某些方面，這種機制同樣有效。“醫療療法有兩個組成部分：實際的藥理作用和活性療法的安慰劑成分，”基爾希說。
大腦對抗疼痛
為了進一步解開安慰劑成分，神經科學家也在繪製大腦的反應圖譜。在2002年的一項開創性研究中，瑞典卡羅林斯卡研究所的精神病學家佩德拉格·彼得羅維奇和他的同事研究了安慰劑在止痛方面的大腦特徵，科學家們此前已將止痛與體內內啡肽系統的變化聯絡起來。彼得羅維奇和他的同事告訴9名健康志願者，他們將接受兩種強效止痛藥，但注射物有時是阿片類藥物瑞芬太尼；在其他情況下，注射物是生理鹽水。注射40秒後，研究小組用電極刺激受試者的左手，電極要麼加熱到疼痛點，要麼發出良性熱量，要麼根本沒有感覺。與此同時，研究人員使用正電子發射斷層掃描技術掃描受試者的大腦。
阿片類藥物和生理鹽水都激活了一個由腦幹組成的大腦區域網路，腦幹是介導疼痛緩解的阿片類藥物系統的所在地，以及富含阿片類藥物受體的前扣帶回皮層，它是身體獎勵系統的一部分。彼得羅維奇提出，安慰劑與阿片類藥物一樣，可能是透過觸發皮層區域（如前扣帶回）來發揮作用的，而這些區域反過來又對腦幹的鎮痛系統施加控制。
2004年，科羅拉多大學博爾德分校的神經科學家托爾·D·瓦格納和他的同事使用核磁共振成像技術進一步剖析了安慰劑的止痛效果，發現它還涉及其他大腦區域。（研究人員還選擇疼痛是因為它很容易在掃描器中進行操作。）研究人員在給人們施加疼痛性電擊或在前臂上施加強烈熱量的同時，給他們塗抹安慰劑霜。在一個實驗中，他們在受試者接受疼痛刺激之前，給他們一個警告提示，一個紅色的“準備”標誌。有了這個訊號，參與者預計會感到疼痛，除非塗抹了乳霜，在這種情況下，他們預計會得到緩解。這種對緩解的期望首先激活了大腦的一個被稱為前額葉皮層的認知“執行”中心。之後，大腦疼痛反應區域的活動下降，受試者報告疼痛得到緩解。這種大腦活動的時間模式表明，安慰劑止痛涉及來自前額葉皮層的期望訊號，該訊號告訴中腦釋放阿片類藥物，以滿足對緩解的期望。“存在一種驅動阿片類藥物系統的認知機制，”彼得羅維奇說，他在重新分析2002年的研究時，也確定了前額葉皮層區域是驅動因素。
安慰劑效應似乎也涉及情緒。瓦格納繼續使用一種計算機技術重新分析了他2004年的資料，該技術搜尋預測最佳安慰劑反應的大腦活動模式。瓦格納和他的同事在2011年報告說，強烈的安慰劑效應通常伴隨著大腦中負責情緒評估的區域（如腦島、眶額皮層和杏仁核）的活動變化。
這種模式與瓦格納所說的“內源性調節”一致，即人類重新詮釋自身處境的能力。除了增強對緩解的期望外，安慰劑可能還在某種程度上讓人們對自己的困境有更好的看法。瓦格納推測，在安慰劑的影響下，人們會重新評估疼痛的意義，降低其情感重要性——例如，決定疼痛會消退而不是導致持續的殘疾。在安慰劑反應期間，“我們的大腦很可能在沒有我們真正的有意識的輸入甚至違揹我們有意識的願望的情況下完成很多工作，”他說。也就是說，人們在無意識地調動大腦機制來起到舒緩作用。
令人驚訝的是，這種自我舒緩的過程可能需要更多地關注疼痛，而不是考慮其他事情。瓦格納和他的同事進行了另一項研究，該研究於2012年發表，他們在研究中試圖透過給受試者另一項任務來分散他們對實驗性誘發疼痛的注意力。但分心並沒有幫助參與者感覺更好。相反，當研究人員誘導受試者透過要求他們對手臂上的熱量強度進行評分來關注熱量時，受試者體驗到了更大的緩解。這一結果與“接受”或“放鬆反應”療法一致，在這些療法中，人們順從疼痛以更好地耐受疼痛。
這些結果共同表明，安慰劑反應由一種特定的大腦活動模式組成，這種模式可以與活性藥物引發的模式區分開來。瓦格納的研究小組在2012年發表的另一項研究中收集了支援這一觀點的證據。這一次，研究人員仔細區分了對疼痛緩解的期望與藥物（瑞芬太尼）的效果。研究小組發現，藥物和期望獲得藥物（但實際上接受的是生理鹽水安慰劑）都減輕了人們自我報告的疼痛。更重要的是，期望成分透過一種單獨的機制發揮作用，增加前額葉皮層的活動，減少情緒區域的活動，而藥物則更直接地影響疼痛處理大腦區域，並且在瑞芬太尼水平有機會達到大腦中的峰值時才發揮作用。鑑於這些發現，安慰劑反應可以增強止痛藥——或抑鬱症、噁心或類風溼性關節炎藥物——的有效性。
醫生開出劑量
如果安慰劑提供了一種獨立的療法，醫生可能希望明確地將其新增到治療方案中或增強其效果——理想情況下，無需欺騙患者。“實踐中的倫理問題是讓你的病人認為，為了讓安慰劑有效，”基爾希說，“這個人必須被欺騙，以為自己正在接受真正的藥物。”
規避欺騙的一種方法是利用醫患關係。在2008年對262名腸易激綜合徵 (IBS) 患者進行的一項研究中，卡普丘克的團隊將患者隨機分配到安慰劑針灸組或候診名單組。研究人員進一步將安慰劑組細分為未與針灸師交談的組和接受從業者大量關注、同情和互動的組。醫生或護士積極傾聽每位患者的問題，重複患者的話語，表達信心，觸控患者，並陷入20秒的深思沉默。“我們全力以赴，”卡普丘克說。
特別護理得到了回報。研究人員發現，醫生護理程度與病情好轉患者比例之間存在劑量反應關係。在候診名單組中，28%的人報告說他們的腸道症狀有所改善。在接受基本醫患儀式的人中，44%的人報告說疼痛明顯緩解。在那些接受醫生大量關注的人中，62%的人說他們感覺好多了。因此，透過簡單地操縱醫生的床邊態度，可以確定安慰劑的劑量。
在尚未發表的結果中，卡普丘克的團隊發現了證據，表明這種態度的另一個方面是可以校準的：同情心。該團隊聚集了12名醫生，並將他們放入核磁共振掃描器中，同時醫生們認為他們正在為一名手腕上綁著熱電極的“患者”緩解疼痛。（“患者”實際上是研究人員的同夥。）在醫生的腦海中，提供疼痛緩解的行為看起來很像患者在之前的實驗中期望和感知到疼痛緩解時的大腦反應：前額葉皮層和前腦島的活動都增加，這是對疼痛同情心的指標。醫生們也報告說感到欣慰。“你確實會與病人建立某種聯絡，並對病人感到某種責任，”參與這項研究的波士頓全科醫生米歇爾·多塞特說。因此，尋找提高醫生同情心和向患者傳遞這種感覺的能力的方法可能會產生有效的安慰劑。
醫生們也可能能夠在不欺騙的情況下有效地提供假藥丸和療法。在2010年的一項研究中，基爾希、卡普丘克和他們的同事給40名腸易激綜合徵患者開了藥丸，他們如實地描述這些藥丸是“由惰性物質（如糖丸）製成的安慰劑，臨床研究表明，安慰劑可以透過身心自愈過程顯著改善 IBS 症狀。”在每天服用兩次這種“開放標籤”安慰劑21天后，患者報告說總體感覺更好，症狀也比40名未接受治療的患者輕。
研究人員正在努力更好地理解和操縱安慰劑反應中較柔和的環境方面和較硬的大腦方面。也許有一天，醫生將接受明確的培訓，以表達同情心或使用創造希望和期望的語言——考慮到安慰劑效應。也許有一天，核磁共振掃描也將用於提前預測個人的安慰劑反應。“這真正在把醫學藝術變成藝術科學，”卡普丘克說。“我們真的能夠理解通常被認為是無形的、邊緣的或被忽視的東西，並將其提升到嚴肅的科學探究水平嗎？”他說，這樣做將推動科學進步並改善健康。