蚊子具有非常敏銳的嗅覺能力。在撒哈拉以南非洲地區傳播瘧疾的昆蟲，天生就具備尋找人類血液的能力。它們會追蹤人類呼吸和汗液的氣味，並迅速將針狀口器插入目標皮膚。在吸食血液的同時，它們的唾液會將瘧原蟲傳播到傷口中。簡單的一口叮咬，最終可能會奪走一條生命。
其他蚊子則偏愛不同的物種——例如，牛或鳥類。似乎有些蚊子甚至偏愛目標群體中的特定個體；在夏季燒烤時，有些人會遭到無情的攻擊，而另一些人則安然無恙。有些蚊子甚至可以在 165 英尺以外的地方識別出它們的受害者。
如果研究人員能夠更好地瞭解蚊子的嗅覺系統是如何運作的——它是如何檢測到其偏愛的血液來源所獨有的一系列揮發性化學物質的——他們應該能夠設計出新的、更有效的方法來掩蓋這些氣味或“干擾”昆蟲的嗅覺“雷達”，以防止叮咬。在發達國家，蚊蟲叮咬通常只是一種困擾，但在非洲和其他地方，僅瘧疾每年就導致近一百萬人死亡。
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我們是眾多決心阻止瘧疾傳播的研究人員之一。令我們欣喜的是，我們在破譯傳播瘧原蟲的主要媒介——甘比亞瘧蚊（Anopheles gambiae）如何檢測其人類受害者的氣味方面取得了令人興奮的進展。這些發現現在為驅蚊劑和誘捕器的想法提供了方向，這些想法可以補充其他防禦措施，如蚊帳，以及未來的有效疫苗。
氣味基因
為了研究傳播瘧疾的蚊子如何檢測到它們的人類獵物，我們從另一種昆蟲——果蠅（Drosophila melanogaster）開始入手。與蚊子不同，果蠅繁殖速度快，易於在實驗室中飼養，並且它們的基因可以很容易地被操控。D. melanogaster 已成為實驗室的得力助手，因此我們利用它來揭示昆蟲嗅覺的基本細胞和分子機制，然後我們可以將這些知識應用於對較難處理的蚊子進行的更困難的實驗中。
果蠅和蚊子一樣，都用觸角和上顎須來探測氣味，這些器官從頭部伸出，充當鼻子。覆蓋這些突起的微小剛毛包裹著專門用於嗅覺的興奮性神經細胞末梢。氣味分子透過剛毛中的孔隙，到達內部的檢測氣味分子或受體。當受體與氣味分子結合時，電訊號會沿著神經細胞（或神經元）傳遞到昆蟲的大腦，表明存在氣味。
多年來，我們和其他人一直在嘗試尋找昆蟲氣味受體的基因，希望能準確瞭解這些生物是如何區分環境中無數種氣味的。突破最終在 1999 年開始出現。我們在耶魯大學和其他地方的研究團隊發現了首批編碼受體的基因。隨著時間的推移，我們在果蠅中發現了 60 個氣味受體基因。瞭解它們的 DNA 程式碼序列為弄清受體的工作原理打開了大門。我們還發現，果蠅和蚊子的嗅覺系統的遺傳學是相似的，因此研究果蠅將有助於我們瞭解蚊子的嗅覺。
一個關鍵的見解來自一個偶然來到我們實驗室的D. melanogaster 的基因突變體。2001 年 11 月，我們中的一人（卡爾森）在波士頓附近的布蘭迪斯大學做了一場研討會。研討會的主題是 Or22a，我們實驗室發現的第一個果蠅氣味受體基因。演講結束後，布蘭迪斯大學的一位助理教授走到講臺前說，他碰巧有一種D. melanogaster 突變株，缺少編碼這種氣味受體的基因。他問突變體是否有用。卡爾森大約用了一毫秒的時間來回應，“有用！”第二天，卡爾森將一小瓶突變果蠅沿著 91 號州際公路開車送到了我們在康涅狄格州紐黑文的耶魯大學設施。
一個主要目標是確定哪些果蠅受體對哪些氣味劑有反應。單個神經元有數千個受體，但它們是相同的；每種型別只結合一小部分氣味分子。不同的神經元具有不同型別的受體，這些受體結合其他子集。由於突變果蠅缺少一個特定的氣味受體基因，我們假設它們會攜帶一種無受體或“空”神經元。
果然，它們確實如此。我們應用為研究 D. melanogaster 而開發的複雜基因技術，將一個果蠅受體基因插入到這個神經元中，然後該神經元產生了編碼的受體分子。對於每個受體，我們都可以確定哪些氣味劑激活了它。透過系統地將每個 D. melanogaster 氣味受體一次一個地裝入一個空神經元，並將該神經元暴露於各種有氣味的化合物中，我們可以瞭解哪些化學物質為昆蟲的許多受體中的每一個產生了反應。
在接下來的三年裡，當時是耶魯大學研究生的埃莉莎·哈勒姆就是這樣做的。她發現，單個受體對有限的氣味劑子集有反應，而單個氣味劑則啟用受體的子集。在哺乳動物的嗅覺系統中也觀察到了類似的結果。因此，從果蠅到人類的動物都以相同的方式檢測氣味：不同的氣味啟用不同的受體組合。這種策略有助於解釋動物（包括蚊子）如何在不必擁有專門針對每種變體的受體的情況下，區分自然界中發現的大量氣味。
像蚊子一樣嗅聞的果蠅
在表徵了果蠅的氣味受體基因後，我們想嘗試將來自傳播瘧疾的蚊子的受體基因插入到果蠅的空神經元中。透過與範德比爾特大學的勞倫斯·J·茨威貝爾、伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校的休·M·羅伯遜及其同事合作，我們透過搜尋與果蠅受體基因中的 DNA 序列相似的序列，鑑定了 A. gambiae 中可能成為氣味受體基因的 79 個基因家族。理論上，將任何一個基因移植到果蠅的空神經元中都可以在果蠅中產生蚊子氣味受體。但實驗很容易失敗。這兩種昆蟲物種已經進化分離了 2.5 億年。我們不知道蚊子受體基因是否會在果蠅神經元中發揮作用。
我們的實驗系統連線到一個揚聲器，因此如果一個嗅覺神經元放電，我們的電極就會感應到它，揚聲器就會產生一系列斷斷續續的咔噠聲。當我們在一系列氣味劑上測試第一個裝有蚊子基因的空果蠅神經元時，揚聲器仍然令人失望地保持沉默。我們懷疑蚊子受體可能在果蠅神經元中不起作用。但哈勒姆繼續測試樣品。當她接觸到一種叫做 4-甲基苯酚的化合物時，揚聲器開始尖叫，我們也同樣興奮。我們後來瞭解到，4-甲基苯酚，聞起來有點像用過的運動襪，是人類汗液的成分。我們找到了一種方法來解碼哪些氣味劑會引起哪些蚊子受體的反應，這些資訊可以幫助我們瞭解蚊子是如何找到它們的人類獵物的，以及我們如何幹擾這個過程。
有了這個令人鼓舞的結果，我們廣泛閱讀了關於人類氣味劑的資料，並選擇了 110 種化合物進行測試，其中包括許多人類汗液的成分。我們包括了具有不同分子結構的氣味劑，建立了一個廣泛的樣本。我們一個接一個地開始將 79 個可能的 A. gambiae 受體基因中的每一個移植到空神經元中。事實證明，50 個受體分子在我們的設定中是功能性的。然後，我們開始針對 50 個功能性受體測試 110 種氣味劑的面板，產生了 5,500 種氣味劑受體組合。廣泛的取樣需要許多漫長的日日夜夜。
從這個資料集中，我們鑑定出幾個僅對一種或極少數化合物有強烈反應的受體。我們對這些“窄調諧”受體很感興趣。我們推斷，如果蚊子需要以高靈敏度和特異性檢測到特定的化合物——特別是發出血液來源訊號的化合物——蚊子可能會使用專門的受體。事實上，我們發現大多數窄調諧受體對人類汗液的成分有反應。例如，哈勒姆在空神經元中測試的第一個蚊子受體——對 4-甲基苯酚反應如此強烈的受體——結果證明是窄調諧的。在 110 種化合物中，只有少數幾種能像它一樣強烈地激發該受體。另一種受體窄調諧到 1-辛烯-3-醇，這在人類和動物的氣味中很常見。它強烈地吸引了幾種蚊子，包括致倦庫蚊（Culex pipiens），這是一種在美國後院常見的蚊子，可以攜帶西尼羅病毒。一些商業誘捕器出售以引誘蚊子遠離後院的人們，它們會釋放 1-辛烯-3-醇。
干擾神經，阻止昆蟲
我們的研究結果可以加速開發更好的驅蚊劑和誘捕器。測試化合物的一種標準方法是將物質放入田間的誘捕器中，看看它們是否能吸引蚊子。但由於這個過程很慢，只能測試有限數量的化學物質。傳統的實驗室實驗也有缺點。在許多情況下，人類志願者會將手臂塗上化合物，然後將手臂插入一個裝有數十隻蚊子的透明盒子中；可以隨後將阻止昆蟲的化學物質用作驅蚊劑。在我們的方法中，我們可以快速檢查更多的化學物質，從而更有可能發現新的、更有效的誘餌或驅蚊劑——而且無需人體受試者。
例如，範德比爾特大學的茨威貝爾正在使用在小實驗室培養皿中的細胞中生長的 A. gambiae 氣味受體。機器人只需幾個小時就能將細胞暴露於成千上萬種化合物中。到目前為止，茨威貝爾已經篩選了 20 多萬種化合物，其中 400 多種啟用或抑制了氣味受體。這些化合物將在實驗中進一步分析，其中最好的化合物將進入田間試驗。
實驗室方法還允許我們篩選充當“超啟用劑”的化合物——透過過度興奮嗅覺神經元使其訊號要麼關閉要麼混淆蚊子大腦的化合物。“迷惑劑”化合物可以釋放到撒哈拉以南非洲村莊村民睡覺的小屋附近，以防止攜帶瘧疾的蚊子找到居民。實驗室篩選還可以鑑定出抑制窄調諧受體的化合物，從而阻止昆蟲感知目標的能力。這些掩蔽劑也可以釋放到小屋中，或用於塗抹在皮膚上的驅蚊劑中，以防止蚊子意識到它們靠近血液來源。蚊子認為令人厭惡的化合物也可能被鑑定出來用於驅蚊劑。我們在荷蘭瓦赫寧根大學的合作者正在用 A. gambiae 蚊子進行實驗，以確定我們鑑定出的某些化合物的混合物是否可以在這些方面發揮作用。我們的同事已經發現了一些強大的組合。
從歷史上看，許多昆蟲防治方法，如廣泛噴灑殺蟲劑 DDT，都對動物甚至人類造成了危害。基於嗅覺的防治方法可能危害小得多。嗅覺誘捕器只需要少量的引誘劑，因為蚊子對這些線索非常敏感。在低劑量下，人類汗液和呼吸中常見的有吸引力的化合物也應該是無毒的。如果誘捕器中也使用了毒藥，它們將被控制在誘捕器內，而不是廣泛分佈。此外，基於嗅覺的昆蟲防治可能比基於殺蟲劑的昆蟲防治更精確。我們對蚊子和果蠅的資料比較表明，A. gambiae 的大多數窄調諧受體對人類汗液中的化合物有反應，而 D. melanogaster 的窄調諧受體對水果釋放的揮發物有反應。可以選擇引誘劑的混合物，優先引誘目標昆蟲，從而在環境上留下更輕的印記。總的來說，基於嗅覺的昆蟲防治對自然界的破壞應該小得多，並且比大規模噴灑毒藥更易於被政治接受。如果可以使用有效的化合物混合物而不是單一化合物，蚊子種群中產生抗藥性的可能性就會降低。
為了使我們的方法發現的製劑在貧困國家發揮作用，它們必須以低廉的價格包裝。在富裕國家廣泛使用的釋放壓縮氣罐中二氧化碳的誘捕器在發展中國家的農村地區是不切實際的。引誘劑和驅蚊劑化合物也必須在酷熱的熱帶環境中化學穩定。這些要求是否能夠滿足還有待觀察。
根除瘧疾需要多方面的方法。蚊帳和改良藥物將發揮重要作用。研究人員正在堅定不移地努力開發有效的疫苗。儘管如此，對抗瘧疾武器庫中仍迫切需要額外的工具。精確地操縱嗅覺引導的蚊子行為可能是一個很大的進步。在與每年影響數億人的疾病作鬥爭的過程中，即使是一點點貢獻也可能對許多人的生活產生巨大的影響。