如果你看電視、閱讀雜誌或上網，你可能已經遇到過敦促你鍛鍊大腦的廣告。各種大腦健身計劃鼓勵人們透過每天鍛鍊大腦來保持思維敏捷——從記憶列表、解決難題到估計中央公園的樹木數量，不一而足。
這聽起來有點像噱頭，但這樣的計劃可能在神經生物學中具有真正的基礎。最近的研究，儘管大多是在大鼠身上進行的，表明學習可以增強成年人大腦中新神經元的存活率。問題越引人入勝和具有挑戰性，留存下來的神經元就越多。這些神經元隨後大概可用於應對需要動腦筋的情況。因此，心理鍛鍊似乎可以增強大腦，就像體育鍛煉增強身體一樣。
這些發現可能對那些大腦可以從一些腦力仰臥起坐中受益的智力沙發土豆特別有趣。然而，更重要的是，這些結果為這樣一種觀點提供了一些支援，即處於阿爾茨海默病早期階段或患有其他形式痴呆症的人，可以透過保持大腦活躍來減緩他們的認知衰退。
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這是一個新的神經元！
在 20 世紀 90 年代，科學家們以驚人的訊息震撼了神經生物學領域，即成熟的哺乳動物大腦能夠萌發新的神經元。生物學家長期以來一直認為，這種神經發生的天賦是年輕、發育中的大腦所獨有的，並且會隨著年齡的增長而消失。但在 1990 年代初期，當時在洛克菲勒大學的伊麗莎白·古爾德 (Elizabeth Gould) 證明，成年人大腦中會出現新細胞——尤其是在稱為海馬體的區域，該區域與學習和記憶有關。此後不久，從老鼠到狨猴的物種中也出現了類似的報告，到 1998 年，美國和瑞典的神經科學家已經證明，神經發生也發生在人類身上[參見 Gerd Kempermann 和 Fred H. Gage 合著的“成年人大腦的新神經細胞”；《大眾科學》，1999 年 5 月]。
在齧齒動物中，神經發生的研究通常涉及給動物注射一種名為 BrdU（溴脫氧尿苷）的藥物，該藥物會標記新形成的細胞，使其在顯微鏡下觀察時突出顯示。這些研究表明，在大鼠中，每天在海馬體中產生 5,000 到 10,000 個新的神經元。（儘管人類海馬體也歡迎新的神經元，但我們不知道有多少。）
然而，細胞並非像發條一樣產生。相反，它們的產生會受到許多不同環境因素的影響。例如，酒精消費已被證明會延緩新腦細胞的產生。而它們的出生率可以透過運動來提高。在跑步輪上花費時間的大鼠和小鼠可以比過著更久坐不動的生活的小鼠排出多兩倍的新細胞。甚至吃藍莓似乎也能刺激大鼠海馬體中新神經元的產生。
用進廢退
運動和其他行為可能有助於產生額外的腦細胞。但這些新兵不一定會留下來。許多甚至大多數新兵會在出現後的幾周內消失。當然，身體中的大多數細胞都不會無限期地存活。因此，這些細胞死亡本身並不令人震驚。但它們快速消亡有點令人費解。為什麼大腦要費力產生新細胞，卻又讓它們迅速消失呢？
根據我們在大鼠身上的工作，答案似乎是：它們是“以防萬一”而製造的。如果動物在認知方面受到挑戰，細胞就會停留下來。如果沒有，它們就會消失。現在在普林斯頓大學的古爾德和我於 1999 年發現了這一發現，當時我們進行了一系列實驗，研究學習對大鼠大腦海馬體中新生神經元存活的影響。
我們使用的學習任務稱為痕跡眨眼條件反射，在某些方面類似於巴甫洛夫的狗聽到與晚餐到來相關的聲音時開始流口水的實驗。在眨眼條件反射中，動物聽到一聲音調，然後在一段固定的時間後（通常為 500 毫秒或半秒），受到一股氣流或對眼瞼的輕微刺激，這會導致動物眨眼。
經過足夠的試驗——通常是數百次——動物會在音調和眼睛刺激之間建立心理聯絡：它學會預測刺激何時到來，並在刺激發生之前眨眼。這種“條件反射”反應表明動物已經學會在時間上將這兩個事件聯絡在一起。大鼠的成就聽起來可能微不足道，但這種設定提供了一種衡量動物“預期學習”的好方法——根據過去發生的事情預測未來的能力。
為了檢查學習和神經發生之間的聯絡，所有動物都在實驗開始時注射了 BrdU。一週後，一半的大鼠被招募到眨眼訓練計劃中；另一半則懶洋洋地躺在籠子裡。經過四五天的訓練，我們發現，學會正確把握眨眼時間的大鼠比那些只是呆在籠子裡的動物保留了更多的 BrdU 標記的神經元。我們得出的結論是，學習這項任務拯救了原本會死亡的細胞。在沒有接受訓練的動物中，在實驗開始時用 BrdU 標記的新生細胞在實驗結束時幾乎看不到了。而且動物學得越好，它保留的新神經元就越多。在學會導航迷宮的動物身上也會發生同樣的事情。
當我們最初在 20 世紀 90 年代末開始進行眨眼研究時，我們檢查了在學習良好的動物中訓練的效果：換句話說，大鼠學會在大約 50 毫秒內眨眼以響應眼瞼刺激——並且在超過 60% 的試驗中這樣做。最近，我們詢問了學習失敗或學習不良的動物在訓練後是否也保留了新的神經元。他們沒有。在 2007 年發表的研究中，經過大約 800 次試驗但從未學會預測眼瞼刺激的大鼠與從未離開籠子的動物一樣，只有很少的新神經元。
我們還進行了眨眼實驗，限制了動物的學習機會。這一次，我們只給大鼠一天——200 次試驗——來做對。在這種情況下，一些動物學會了預測刺激，而另一些動物則沒有。同樣，學會了預測刺激的大鼠比沒有學會預測刺激的大鼠保留了更多的新神經元，即使所有大鼠都經歷了相同的訓練。這些資料表明，正是學習的過程——而不僅僅是訓練的鍛鍊或暴露於不同的籠子或不同的例行程式——將新的神經元從死亡中拯救出來。
不勞則無獲
雖然如果新生海馬神經元要存活，學習就必須發生，但並非所有型別的學習都有效。例如，訓練動物游到游泳池中可見的平臺上並不能增強細胞的存活率。訓練動物識別兩個刺激（例如音調和眨眼刺激）幾乎同時發生也不能增強細胞的存活率。
我們推測，這些任務未能拯救新細胞免於死亡的原因是，它們不需要太多思考。游泳到可見的平臺是老鼠很容易做到的事情。畢竟，它們不想淹死。如果眼瞼刺激與音調在時間上重疊，動物不需要形成對過去發生的事件（音調的聲音）的記憶痕跡來幫助它們預測眨眼刺激何時會發生。它們只是在聽到聲音時做出反應。
我們認為，拯救最多新神經元的任務是那些最難學習的任務，需要付出最多的腦力才能掌握。為了檢驗這個假設，我們拿出一個有點不費腦筋的任務，並使其更具挑戰性。我們從簡單的眨眼任務開始，其中音調先於眼瞼刺激，但仍在時間上與眼瞼刺激重疊。如上所述，學習這種聯絡通常不會拯救新的神經元。然後，我們透過大大延長音調的持續時間來使這項任務更具挑戰性，以便現在刺激在非常長的聲音結束時到達。
在這種任務中學習何時眨眼比在簡單的測試中更困難，因為在這種情況下，像跑步者在聽到起跑槍聲後起跑一樣，在音調開始後不久眨眼不是正確的反應。這項任務也比標準的 500 毫秒痕跡測試更困難，因為動物不能將音調的結尾用作“準備”的訊號。相反，大鼠必須準確記住音調何時開始，並估計眼瞼刺激何時會發生——這對所有動物（包括人類）來說都是真正的挑戰。我們發現，這種挑戰拯救的新神經元與標準痕跡條件反射任務一樣多，有時甚至更多。
有趣的是，在我們條件反射任務中學會的動物中，那些有點慢的動物——即那些需要更多試驗才能學會掌握一項任務的動物——最終擁有比學得快的動物更多的新神經元。因此，海馬體中的新神經元似乎對需要共同努力的學習反應最好。
時間很重要
為什麼費力的學習應該至關重要尚不清楚。一種理論是，需要更多思考的任務——或需要更長時間的訓練才能學會的任務——更積極地啟用包括這些新生神經元在內的海馬神經細胞網路，而這種啟用是關鍵。我傾向於贊成這種假設，原因有二。
首先，許多研究人員已經證明，涉及學習的任務，例如經典的眨眼條件反射測試，通常會增加海馬體中神經元的興奮性，使其變得更加活躍。此外，這種海馬體的喧囂與學習齊頭並進：表現出最活躍的動物是那些學習任務最好的動物。
其次，似乎存在一個關鍵的時間視窗，在此視窗內，學習可以拯救新生神經元——在齧齒動物中，大約在細胞出現後一週到兩週之間。例如，最近一項針對大鼠的研究報告稱，當細胞 7 到 10 天大時，學習可以拯救細胞。在那之後發生的訓練為時已晚：神經元已經開始死亡。在那之前進行的訓練也為時過早，無法提供幫助。這個學習視窗對應於這些新生細胞開始分化為神經元的時期——長出訊號檢測樹突（從大腦其他部分接收衝動）和軸突（將資訊傳遞到稱為 CA3 的海馬體鄰近區域）。大約在這個時候，它們也開始對某些神經遞質做出適當的反應——神經遞質是神經細胞之間傳遞資訊的化學物質。
這些觀察結果表明，新的細胞必須在一定程度上成熟並與其他神經元大腦中的網路連線起來，然後才能對學習做出反應。當學習困難時，整個海馬體（包括新兵）的神經元都充分參與。而這些新兵得以存活。但如果動物沒有受到挑戰，新的神經元就會缺乏它們生存所需的刺激，然後就會簡單地消失。
它們做什麼？
因此，每天有數千個新細胞在海馬體中產生，如果動物受到學習挑戰，這些細胞就會留下來。但它們執行什麼功能呢？當然，它們不能在即時學習中提供幫助，因為它們會出現。許多學習幾乎是瞬間發生的（如果在幾秒鐘內，甚至更短）。面對一項新任務，大腦不能很好地等待大約一週左右讓新的神經元出生、成熟並連線到功能網路中，然後動物才能開始學習。我的同事和我懷疑，儲存的細胞會在稍後影響學習的某些方面。
為了驗證這個想法，我們決定去除新生腦細胞。我們推斷，如果這些細胞對學習變得重要，那麼缺乏這些細胞的動物將不太可能成為成功的學生。當然，從動物大腦中切除每一個新細胞在技術上是不可能的。相反，我們透過用一種名為 MAM 的藥物治療大鼠幾周來阻止細胞首先產生，這種藥物會阻止細胞分裂。然後，動物進入課堂。
我們發現，用 MAM 治療的大鼠在標準的 500 毫秒痕跡眨眼條件反射任務中是不良學生。他們很難學會預測刺激。然而，經過治療的動物在許多其他依賴海馬體的學習任務中表現良好，例如莫里斯水迷宮。在這個任務中，大鼠被放入一池不透明的液體中，它們必須在其中游泳，直到找到一個水下平臺。游泳池的牆壁上標有空間線索，可以幫助動物導航。缺乏最近出生神經元的大鼠和它們未治療的同伴一樣快地學會了。
在我們看來，用 MAM 治療的動物也學會了記住情緒體驗發生的地點。例如，當大鼠被放回特定的籠子時，如果它們在籠子裡受到了輕微的不愉快刺激，它們就會立即僵住。這種稱為情境恐懼條件反射的情緒學習也依賴於海馬體，但它並沒有給我們的治療動物帶來任何問題。
總而言之，新神經元很少的大鼠的學習能力相對不受損害。動物似乎確實難以學習更困難的關聯，例如弄清楚聲音總是比眼瞼刺激提前半秒。因此，我們推測，如果新的神經元對於學習是必要的，那麼它們只會在特定的情況下發揮作用，顯然是那些涉及一些認知努力的情況。
從生物學角度來看，這種專業化是有道理的：動物不會想依靠產生和發育整批新的神經元來應對會影響其即時生存的情況。因此，一旦成熟，新增的細胞大概用於微調或增強已經存在的問題解決技能。在心理學術語中，增強此類技能稱為“學會學習”。
我的大腦呢？
迄今為止討論的所有研究都是在實驗動物（小鼠或大鼠）中進行的。如果人類不產生海馬體中的新神經元會發生什麼？可悲的是，現代醫學為我們提供了一群現成的受試者：正在接受癌症全身藥物治療（化療）的人。與 MAM 治療一樣，化療會損害產生新細胞所需的細胞分裂。因此，接受化療的人經常抱怨他們難以學習和記住事情，這種綜合徵有時俗稱為“化療腦”，這也許並非巧合。
在某些方面，這種觀察結果符合我們的動物資料。與在 MAM 治療後表現出非常輕微或有限的認知障礙的齧齒動物一樣，接受化療的人在大多數情況下功能良好。他們穿衣、上班、做飯、與朋友和家人社交，並繼續過著他們的生活。這是有道理的。鑑於在實驗動物中的發現，人們不會期望基本認知功能出現深刻或普遍的缺陷。相反，人們會期望在更困難型別的學習過程中出現選擇性缺陷——每個人都覺得具有挑戰性的那種事情，例如在試圖處理新資訊的同時兼顧多個專案的多工處理。
為了確定神經發生是否在人類學習中發揮作用，研究人員需要開發非侵入性方法來檢測活體大腦中的新神經元，並且他們需要找到可逆的方法來阻止細胞在學習過程中成熟。前一種方法正在開發中，後一種方法可能還需要一段時間才能實現。
不過，暫時假設擁有隨時可用的新神經元供應確實有助於保持人類大腦的智力敏捷。那麼，神經發生是否可以以某種方式用於預防或治療導致認知能力下降的疾病？
以阿爾茨海默病為例，其中海馬神經元的退化導致記憶力和學習能力逐漸喪失。阿爾茨海默病患者確實繼續產生新的神經元，但似乎許多細胞無法存活到完全成熟。也許在這些人中，神經發生和神經元成熟的過程受到了損害。或者，也許新細胞無法存活，因為該疾病會阻礙學習能力。
然而，一些發現至少為那些處於痴呆症早期階段的人提供了希望。如前所述，對健康動物和人的研究表明，有氧運動等簡單行為可以促進新神經元的產生。此外，抗抑鬱藥已被發現是神經發生的強效調節劑。2007 年的一項研究發現，長期抗抑鬱藥治療可以提高阿爾茨海默病患者的日常生活和整體功能——至少暗示這種療法可能會促進患者新神經元的產生和存活。
軼事證據表明，費力的學習也可能對某些患者有所幫助。我最近在一次關於阿爾茨海默病和其他形式痴呆症的會議上介紹了我們的動物資料。聽眾中的臨床醫生對我們的發現很感興趣，這些發現表明努力學習困難的事情有助於儲存新生的神經細胞。他們報告說，在他們的患者中看到了這種努力的好處。他們指出，能夠全身心投入到認知要求高的活動中的患者，或許能夠延緩這種盜取思想的疾病的進展。
話雖如此，如果認為認知參與與抗抑鬱藥或體育活動相結合可以完全逆轉阿爾茨海默病等疾病造成的損害，那將是愚蠢的，因為這種疾病殺死的大腦細胞遠遠不止新細胞。然而，這些活動可能會減緩認知能力下降的速度——在與退行性疾病作鬥爭的人們中，也許在我們所有隨著年齡增長的大腦中。
俗話說，老狗學不會新把戲，當然，作為成年人，我們中的許多人發現學習全新的東西很痛苦。但是，如果我們想保持大腦健康，學習一門新語言、開始跳踢踏舞或在 Wii Fit 鍛鍊後玩一些快速遊戲可能不會有壞處——甚至可能有所幫助。
注意：本文最初的標題為“拯救新的腦細胞”。