一種開創性的治療方法，它武裝名為 T 細胞的免疫細胞來對抗癌症，正在以前所未有的臨床成功和投資者的熱情推動下，加速向監管機構邁進。
但是，這種名為 CAR-T 的療法的進展受到了其毒性的損害；臨床試驗中已經報告了幾例死亡。即使第一家公司準備年底前向美國食品和藥物管理局 (FDA) 提交申請，研究人員仍在努力使這種超強的 T 細胞更安全。
倫敦諮詢公司 Alacrita 的管理合夥人安東尼·沃克表示，這樣做對於將該療法的應用擴充套件到更多人至關重要。“現在這是一種英雄式的醫學，”他說——一種艱苦的治療方法，只用於其他所有方法都失敗的人。“患者有時會被帶到瀕臨死亡的邊緣。”
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大多數 CAR-T 手術開始於採集患者的白細胞並篩選出 T 細胞。這些 T 細胞經過改造以識別癌細胞，然後注入患者體內，準備戰鬥。這種方法在對抗白血病和淋巴瘤方面取得了顯著的成功：在一項研究中，90% 接受治療的患者體內所有白血病痕跡都消失了（S. L. Maude et al. N. Engl. J. Med. 371, 1507–1517; 2014）。
諸如此類的結果引發了投資者的狂熱。“它點燃了這個領域，”沃克說。瑞士製藥巨頭諾華於 2012 年投資了該技術。2014 年，加利福尼亞州聖莫尼卡的 CAR-T 公司 Kite Pharma 在上市時籌集了 1.28 億美元。幾個月後，其競爭對手之一，華盛頓州西雅圖的 Juno Therapeutics 在首次公開募股中獲得了 2.64 億美元。
現在，Kite 正在競相成為第一個將 CAR-T 療法推向市場的公司。10 月 18 日，該公司將向投資者更新其生產和銷售這種複雜療法的計劃，並希望在 2017 年推出。
但該療法的毒性讓一些投資者望而卻步。9 月 26 日，Kite 釋出了針對患有侵襲性非霍奇金淋巴瘤的患者的中期臨床試驗結果——被廣泛認為是成功的（見go.nature.com/2djdqen）。然而，大約三分之一的患者出現了嚴重的神經系統副作用，18% 的患者出現了一種稱為細胞因子釋放綜合徵的致命疾病，該疾病會導致器官衰竭。62 名患者中有 2 人死於治療。
投資銀行 RBC Capital Markets 在加利福尼亞州舊金山的分析師 Michael Yee 表示，鑑於該療法的顯著效果，這種毒性不太可能勸退 FDA。“它已經將原本的死刑判決轉變為可能獲得長期緩解的機會，”他說。
但是，這種毒性確實留有改進空間。研究人員正在研究的一種提高安全性的方法是改進每個患者的 T 細胞劑量的標準化。CAR-T 療法通常從各種型別 T 細胞的混合物開始，其中一些具有非常不同的功能。“並非所有 T 細胞都是一樣的，”西雅圖弗雷德·哈欽森癌症研究中心的免疫學家斯坦利·裡德爾說。為了建立更明確的 T 細胞混合物，裡德爾的實驗室首先將不同型別的 T 細胞分類，然後按特定比例再次混合在一起。他說，到目前為止，在 140 名患者中進行的試驗表明，該方法可以更好地控制劑量和毒性（例如，請參見C. J. Turtle et al. J. Clin. Invest. 126, 2123–2138; 2016）。
其他小組開發了一種“自殺開關”來關閉體內的 CAR-T 細胞。如果毒性失控，醫生可以服用一種藥物來啟用該開關——一種稱為 caspase-9 的修飾蛋白質版本——並觸發 CAR-T 細胞自毀。
紐約市紀念斯隆凱特琳癌症中心的免疫學家 Michel Sadelain 指出，這種方法在臨床研究人員中並不受歡迎，他們通常選擇使用其他藥物來治療毒性反應，而不是冒著完全關閉治療的風險。“你正在摧毀你給藥後非常昂貴的藥物，”沃克說。
但是，德克薩斯州休斯頓貝勒醫學院的癌症研究員馬爾科姆·布倫納說，這種開關並非全有或全無：新增少量的啟用藥物可以抑制毒性作用，而不會殺死所有經過改造的 T 細胞。
澳大利亞皇家阿德萊德醫院的臨床醫生和癌症研究員邁克爾·布朗正在他的 CAR-T 黑色素瘤臨床試驗中使用自殺開關方法。他說，到目前為止，他的患者還不需要它。但是，擁有開關讓他對試驗感到更加安全，在該試驗中，T 細胞靶向一種在黑色素瘤中含量更高但在正常腦組織中也低水平表達的蛋白質。
許多研究人員希望在黑色素瘤等實體瘤中複製 CAR-T 在對抗白血病方面的成功。而且，與布朗一樣，他們正在努力尋找癌細胞上的蛋白質，這些蛋白質可以作為 T 細胞的靶點，但在正常組織中不存在。Sadelain 說，一種方法可能是專注於癌細胞表達的多種蛋白質。然後，該療法將僅攻擊表達所有這些蛋白質的細胞，從而提供一種更精確的方法來標記腫瘤細胞進行破壞。
目前，所有人的目光都集中在 Kite 上，看看它是否能使其療法獲得監管機構的批准並進入醫院。即使該公司成功了，沃克也認為該療法將是 CAR-T 療法漫長道路上的第一個。“我們在這個領域還處於非常早期的階段，”他說。“如果你把時間向前推 10-15 年，我認為它將面目全非。”
本文經許可轉載，並於首次發表於 2016 年 10 月 12 日。