來自《自然》雜誌
日本科學家利用誘導幹細胞在培養皿中創造出類似肝臟的組織。
儘管他們尚未發表研究結果，並且還有許多工作要做，但這項成就可能具有重大的臨床意義。如果結果得到證實，它們也將構成在誘導幹細胞自我組織成器官能力方面的重大進展。
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這項工作由日本橫濱市立大學的幹細胞生物學家竹部孝典上週在橫濱舉行的國際幹細胞研究學會年會上提出。“這讓我大開眼界，”馬薩諸塞州波士頓兒童醫院幹細胞移植專案主任喬治·戴利說，他是該會議的主席。
英國愛丁堡大學研究肝臟再生的斯圖爾特·福布斯說，“這聽起來像是一項真正的進步”。福布斯還擔任蘇格蘭肝移植部門的顧問，他說這項進展有朝一日可能有助於避免許多未能活到獲得新肝臟的患者目前經歷的“黯淡結局”。
但竹部描述的肝臟離那一步還很遠。竹部介紹了他的團隊如何使用誘導多能幹細胞 (iPS) 來培育器官的，這些幹細胞是透過將人類皮膚細胞重新程式設計為胚胎樣狀態而產生的。研究人員將細胞放置在專門設計的培養基中的生長板上；九天後，分析表明它們含有成熟肝細胞（稱為肝細胞）的生化標誌物。
在那個關鍵時刻，竹部添加了另外兩種已知有助於在動物中重建類器官功能的細胞：內皮細胞（來自臍帶，排列在血管內）和間充質細胞（來自骨髓，可以分化為骨骼、軟骨或脂肪）。兩天後，這些細胞組裝成一個5毫米長的三維組織，研究人員將其標記為肝芽——肝臟發育的早期階段。
正在開發中
該組織缺少膽管，肝細胞也沒有像真實肝臟那樣形成整齊的板層。從這個意義上說，雖然它在某種程度上概括了胚胎生長，但它並沒有像另一位日本研究人員最近報道的視杯那樣忠實地匹配這一過程。但該組織確實具有血管，當移植到小鼠皮膚下時，這些血管證明具有功能性。基因測試表明，該組織表達了在真實肝臟中表達的許多基因。而且，當移植到小鼠體內時，該組織能夠代謝一些人類肝臟代謝但小鼠肝臟通常不能代謝的藥物。該團隊聲稱，他們的工作是“第一個證明利用多能幹細胞建立具有血管網路的人體功能性器官的報告”。
竹部說，成功取決於正確把握其他兩種細胞型別的新增時間。“這花了一年多的時間，進行了數百次試驗，”竹部說。
該團隊表示，該組織的三維結構將使其優於簡單的細胞替代療法。它可以用於長期替代或短期移植，同時受者等待合適的肝臟捐獻者，或者在醫生預計原生肝臟最終將恢復功能的情況下。但此類應用需要進行廣泛的開發，包括確保該組織包含適當的小葉排列。
福布斯說，這並非易事。要治療慢性肝病，細胞必須至少穩定五年，這是患有該疾病的人的平均生存期。但尚不清楚這是否可能，特別是考慮到它們會暴露於許多毒素和病原體。此外，該器官需要保持合適的尺寸，而不會萎縮或發展成癌性生長。“任何偏離成熟表型的行為都可能對移植產生災難性的後果，”福布斯說。
市場上的一個機會
其他研究人員已經開發出使用支架構建三維類肝結構的競爭技術。例如，馬薩諸塞州劍橋市麻省理工學院的生物工程師 Sangeeta Bhatia 已經生產出一種基於支架的移植物，該移植物沒有試圖重現發育過程，但已被證明在小鼠中具有功能性和可移植性。Bhatia 現在正在努力增加 2 釐米移植物上存在的肝細胞數量，以確保它在臨床上有用。“十億個細胞是下一個前沿，”她說。
與此同時，竹部和團隊的其他成員（由同樣是橫濱市立大學的幹細胞生物學家谷口秀樹領導），他們正在與總部位於東京的生物技術公司 Sekisui Medical 的研究人員合作，希望他的肝芽可用於藥物篩選中的毒性測試，而這不需要膽管。許多移植到小鼠體內進行體內測試的常規肝細胞僅持續兩到三天，但藥物及其各種代謝物可能需要數週才能代謝，因此在此類測試中可能不會出現毒性影響。竹部說他的移植物具有必要的永續性。
許多研究人員已經在培養類肝細胞：例如，Bhatia 已經將一種使用生物工程細胞進行藥物測試的裝置商業化。然而，竹部的肝芽具有從 iPS 細胞中培養的優勢，而不是像 Bhatia 的移植物中使用的原代人類肝細胞，這使其可用於模擬罕見疾病或檢查 iPS 細胞供體的特定遺傳背景。
俄勒岡健康與科學大學的肝病研究員 Markus Grompe 說，竹部的團隊“走對了路”。不過，他說肝細胞需要比現在更有效地發揮作用。根據對竹部在會議上展示的資料的粗略檢查，Grompe 說肝芽僅產生其應產生的一小部分白蛋白（一種血漿蛋白，是肝功能的關鍵標誌物）。但竹部說，自從他的小組生成在橫濱會議上展示的資料以來，程式改進已經導致了更高水平的白蛋白。
該團隊的下一步是嘗試透過包含膽管等結構使肝芽更像肝臟。