編者注（2024年6月26日）：美國疾病控制與預防中心的一個諮詢小組今天投票建議所有75歲及以上以及60至74歲且患嚴重RSV風險增加的成年人接種呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗。 這更新了之前的指南，即任何60歲及以上的人都可以在諮詢其醫療保健提供者後接種疫苗。 疾控中心主任不必遵循專家組的建議，但通常會這樣做。
對於許多人來說，感染呼吸道合胞病毒（RSV）只不過是一次麻煩的感冒。 但該病毒對幼兒、老年人和免疫功能低下的人構成嚴重威脅。 該疾病是美國嬰兒住院的首要原因，並且在2022-2023年尤其嚴重。 據估計，美國每年有58,000名兒童和177,000名老年人因RSV住院。 多達300名兒童和約14,000名老年人因此死亡。
經過數十年的探索，RSV疫苗終於問世。 自從該病毒於1956年被發現後不久，科學家們就開始研究疫苗。 但20世紀60年代一些災難性的臨床試驗以及數十次其他失敗的嘗試阻礙了多年的進展。 現在，美國食品和藥物管理局以及疾病控制與預防中心已經批准了不止一種，而是兩種針對老年人的RSV疫苗。 截至撰寫本文時，一種為孕婦接種的疫苗，旨在保護嬰兒出生後，有望在夏季結束前獲得批准。 導致這些進展的突破發生在研究人員透過檢查病毒蛋白質的形狀，解決了關於該病毒的一個50年之久的謎團之後。 這一發現開創了基於蛋白質結構設計疫苗開發的新時代——與實現COVID疫苗快速開發的方法相同。
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直到最近，預防RSV感染的主要方法還是用於預防普通感冒的常用衛生習慣，例如戴口罩、洗手和避開病人。 還有一種藥物：帕利珠單抗，一種短效單克隆抗體，可為嬰兒提供長達一個月的被動免疫（用人體外產生的抗體進行保護）。 但帕利珠單抗於1998年獲得批准，需要多次給藥，每次給藥費用超過1,800美元。 該藥物已獲得許可，用於在RSV季節開始（秋季開始）時年齡小於六個月的35周前出生的早產兒。 美國兒科學會建議限制該抗體在這些嬰兒中最脆弱的群體中使用，因為成本很高。
一段可怕的歷史
在該藥物首次亮相的三十年前，科學家們已經在研究一種旨在拯救生命的RSV疫苗。 令他們震驚的是，它奪走了生命。 1966年，四項臨床試驗測試了一種用滅活病毒製成的疫苗，用於以前從未感染過RSV的兒童。 在其中一項研究中，80%的接種疫苗的兒童在後來感染病毒本身時住院，兩名幼兒——一名14個月大的幼兒和一名16個月大的幼兒——死亡。 約翰·霍普金斯疫苗倡議兒科醫生兼主任露絲·卡倫說，兒童感染RSV的典型住院率在個位數。 否則健康的兒童有時也會死於RSV，但這最有可能發生在出生後的頭六個月，因此幼兒的死亡尤其令人震驚。
卡倫說：“你可以想象，這種事情在很長一段時間內阻止了疫苗的開發。 “你拿走了一種即使在當時也沒有殺死那麼多兒童的病原體，但它卻殺死了兒童。”
這場災難被追溯到一種稱為抗體依賴性增強的現象，在這種現象中，人體產生的抗體不能充分保護它，反而會加劇感染。 抗體依賴性增強發生在20世紀60年代早期版本的麻疹疫苗中，該疫苗後來被撤回使用，此後也已在登革熱疫苗中報告。
但是，導致此問題的機制因病原體而異。 例如，對於登革熱，該病毒有四種類型，而對其中一種型別的抗體不能完全抵抗所有其他型別。 因此，當一個人對一種登革熱血清型產生抗體，然後感染另一種血清型時，身體會嘗試用第一種血清型的抗體抵抗第二次感染，但失敗了，而感染卻惡化了。 RSV的問題是科學家不知道是什麼原因導致了它的抗體依賴性增強。
在接下來的二十年中，RSV疫苗的進展停滯不前。 研究人員開發了多種減毒活疫苗，使用被削弱而不是中和或滅活的病毒。 這些疫苗沒有引起疾病增強，但在臨床試驗中也沒有取得太大進展。 “減毒活疫苗的問題在於，你的治療視窗相對較小，這意味著如果它們的減毒程度不夠，就會引起疾病。 如果減毒過度，它們將不具有足夠的免疫原性來引起免疫，”疫苗學家、莫爾豪斯醫學院全球健康公平高階顧問巴尼·格雷厄姆說，他一生都在研究兒童RSV疫苗的開發，但沒有參與那些災難性的早期試驗。 “當你開始將其應用於許多自身具有很大變異性的兒童時，很難讓治療視窗適合所有兒童，”格雷厄姆說，他也是COVID疫苗開發的關鍵人物。
在RSV疫苗研究取得任何成果之前，研究人員需要知道20世紀60年代的試驗中究竟出了什麼問題，導致了抗體增強疾病。 這個謎團直到2008年才解開，當時阿根廷嬰兒基金會創始人費爾南多·P·波拉克和他在約翰·霍普金斯大學的團隊在《自然醫學》雜誌上發表了一篇研究，描述了用小鼠進行的實驗，該實驗證明了接種疫苗的兒童的免疫系統產生的抗體如何與RSV結合，但沒有中和它。
格雷厄姆說，由於這些抗體未能中和病毒，病毒擴散，導致大量無效抗體和大量病毒抗原與這些抗體聚集在一起。 這些團塊在組織中積聚，吸引了免疫系統蛋白質，導致了一系列導致炎症的反應。 炎症損害了肺組織併產生了粘液，粘液收縮了氣道，使兒童比沒有預先存在的抗體時病得更重。 但一個大問題仍然存在：為什麼這些抗體不能充分中和病毒？ 同年晚些時候的一次意外的會面將回答這個問題，併為RSV疫苗的實現邁出最後的必要步驟。
兩種蛋白質形狀的故事
2008年，傑森·麥克萊倫（現為德克薩斯大學奧斯汀分校的分子生物學家）剛剛開始在國家衛生研究院疫苗研究中心擔任博士後研究員，在那裡他遇到了格雷厄姆。 格雷厄姆當時正在領導RSV疫苗的工作，他了解到，專門研究蛋白質原子結構對映的麥克萊倫想做一些“有點冷門”的事情，格雷厄姆說。 “好吧，我們還沒有關於RSV的結構資訊，”他告訴麥克萊倫。 格雷厄姆對“F蛋白”特別感興趣，F蛋白是RSV疫苗開發的主要靶抗原。
這個想法激起了麥克萊倫的興趣。 他說：“很明顯，RSV是沒有疫苗的主要兒童病原體之一，因此，研究一種可以幫助拯救嬰兒和幼兒生命的疫苗是非常有動力的。” 這對搭檔的目標——發現F蛋白的結構——將成為創造成功疫苗的關鍵。 但F蛋白不穩定：當它與細胞融合時，允許病毒進入並劫持細胞進行繁殖，它的形狀會發生變化。 針對所謂的融合後形狀的抗體（20世紀60年代試驗中兒童免疫系統產生的抗體）不能完全中和在與細胞結合之前的迴圈形式的病毒，即融合前形式。 但是，如果疫苗可以誘導針對這種形式的抗體，它們應該與病毒的活性形式正確結合。 訣竅是弄清楚融合前蛋白質是什麼樣子以及如何將其鎖定在該形狀中。
為了做到這一點，兩位研究人員首先更仔細地研究了另一種形式，即融合後蛋白質。 “那是容易製造的一種；它很穩定，因此相對容易處理，”格雷厄姆說。 瞭解融合前和融合後蛋白質的結構將使格雷厄姆和麥克萊倫能夠了解蛋白質如何在兩種形狀之間變形。 到2010年，麥克萊倫使用X射線晶體學確定了融合後蛋白質的結構。 接下來，為了破譯融合前蛋白質，他的團隊需要找到一種抗體，該抗體可以中和病毒而不會與融合後蛋白質結合。
麥克萊倫和格雷厄姆與中國廈門大學的研究人員合作，篩選了超過13,000種小鼠抗體，直到他們找到一種可以有效中和RSV融合前F蛋白而不會與融合後F蛋白結合的抗體。 獲勝抗體中和病毒的能力比FDA批准的抗RSV抗體帕利珠單抗強約50倍。 這一發現表明，之前的候選疫苗之所以失敗，是因為沒有一種疫苗產生足夠強大的抗體來中和病毒。
然後，研究人員使用一種類似的人類抗體來確定F蛋白的結構。 格雷厄姆說：“在我們獲得該結構後，一切都真正到位了。 “突然之間，我們在病毒上找到了一個新的、非常脆弱的靶點來製造疫苗。”
現在，終於能夠準確地看到抗體附著在蛋白質上的位置，麥克萊倫和團隊替換了編碼F蛋白序列中的兩個氨基酸，以建立一個共價鍵，有效地將蛋白質“釘”在一起，防止其拉開成融合後形狀。 他們在2013年末發表了他們的方法，然後在接下來的幾年裡，他們培養了人類細胞，這些細胞將產生融合前蛋白質，並學習如何純化它以用於疫苗。
評估疫苗安全性的首批小型臨床試驗於2017年開始，並在兩年後產生了令人鼓舞的結果。 到那時，“RSV疫苗已經有了自己的生命，”格雷厄姆說，因為製藥行業接管了它們的開發。
與此同時，麥克萊倫將注意力轉向冠狀病毒。 RSV的工作最終為確定SARS-CoV-2（引起COVID的病毒）的刺突蛋白結構鋪平了道路，並使Moderna、輝瑞和其他公司能夠在創紀錄的時間內開發出COVID疫苗。 基於蛋白質結構設計疫苗的時代——從弄清楚病原體的蛋白質結構並圍繞它構建疫苗開始——已經開始了。
疫苗問世
在這項科學基礎上率先開發疫苗的兩家制藥公司是葛蘭素史克和輝瑞。 FDA於5月3日批准了葛蘭素史克的Arexvy，這是第一種針對60歲及以上成年人的RSV疫苗，然後在5月31日批准了輝瑞的Abrysvo，用於同一年齡組。 葛蘭素史克表示，其疫苗對60歲及以上成年人的嚴重疾病的有效率為94%，對有症狀疾病的有效率為83%。 輝瑞表示，其疫苗對60歲及以上成年人的至少三種症狀的嚴重疾病的有效率為86%，對至少兩種症狀的有症狀疾病的有效率為67%。 疾控中心的一個諮詢小組投票贊成建議該年齡段的人可以在諮詢其醫療保健提供者後接種RSV疫苗，但沒有建議所有老年人都接種。 隨著下一個RSV季節的開始，這兩種疫苗都應該在今年秋季上市。
更具挑戰性的需求是保護新生兒的疫苗，尤其是因為不滿四個月大的嬰兒的免疫系統太不成熟，無法對大多數疫苗做出反應併產生對抗疾病所需的免疫記憶。 研究人員使用了保護新生兒免受流感和百日咳侵害的相同方法——在懷孕期間接種疫苗，以便母親的抗體透過胎盤傳遞給胎兒。 RSV疫苗將在嬰兒出生後的頭六個月內提供保護，而這段時間是嬰兒面臨該疾病嚴重併發症風險最高的時期。
FDA的疫苗和相關生物製品諮詢委員會於5月18日投票建議FDA批准輝瑞的孕期RSV候選疫苗。 輝瑞表示，其用於孕婦的RSV疫苗對新生兒嚴重RSV的有效率為82%，有效期長達三個月，六個月內有效率為69%。 委員會對疫苗的有效性印象深刻，但一些成員對其安全資料有所保留。
FDA諮詢小組一致投票贊成輝瑞疫苗的有效性，並以10票贊成、4票反對的結果贊成疫苗的安全性。 對安全性投反對票的四個主要原因是接種疫苗組的早產率略高，但沒有統計學意義上的顯著差異。 格雷厄姆說：“我認為這四票確實只是一種過度謹慎。 “他們不是說它不安全。 他們說他們想要更多資訊，然後才能說是，”儘管在普通人群中進行研究之前，不容易獲得額外的資訊。
葛蘭素史克停止了其自身針對孕婦疫苗的試驗，因為疫苗組出生的嬰兒早產的可能性高出38%。
除了疫苗之外，阿斯利康和賽諾菲在2022年3月宣佈，尼塞韋單抗（一種類似於帕利珠單抗的預防性單克隆抗體藥物）對1歲以下且沒有RSV病史的嬰兒需要醫療護理的RSV病例有效率為75%——並且保護作用持續5個月，這大約是一個典型RSV季節的長度。 歐洲於2022年11月批准了尼塞韋單抗，FDA於2023年7月批准了它。 默克公司生產的一種類似的長效單克隆抗體clesrovimab正在進行後期試驗。
一個挑戰將是確保低收入家庭兒童的保護，這些兒童已經更容易受到RSV帶來的更糟結果的影響。 美國兒童疫苗計劃確保所有符合條件的兒童都可以獲得疾控中心推薦的疫苗，即使他們沒有保險。 但該計劃目前不包括孕婦疫苗，截至撰寫本文時，該計劃是否將涵蓋尼塞韋單抗尚待確定。
保險公司可能如何以及何時決定承保尼塞韋單抗仍不清楚。 無論如何，到2023年底，很可能嬰兒和老年人一樣，將至少有一種高效的選擇來降低他們感染RSV的風險，這是自科學家們半個世紀前開始努力以來的首次。