小膠質細胞是大腦的免疫細胞，長期以來一直是神經膠質世界中的弱勢群體，被其他更引人注目的同類細胞（如星形膠質細胞）所取代。儘管小膠質細胞最廣為人知的是作為大腦的主要防禦者，但科學家現在意識到它們在大腦發育中發揮作用，並且可能也與發育和神經退行性疾病有關。這種態度的改變是顯而易見的，正如今年在芝加哥舉行的神經科學學會 (SfN) 會議上圍繞該主題的熱議所證明的那樣，該會議於 10 月 17 日至 21 日舉行，科學家們在會上討論了它們在健康和疾病中的作用。
在患病的大腦中被啟用後，小膠質細胞會尋找受傷的神經元並剝離突觸，即它們之間的連線。這些細胞約佔大腦所有細胞的 10%，並在早期發育過程中出現。幾十年來，科學家們一直專注於將它們視為免疫細胞，並認為它們在沒有外部入侵者的情況下是安靜和被動的。這一切在 2005 年發生了改變，當時實驗人員發現小膠質細胞實際上是健康成年大腦中最快的移動結構。後來的發現表明，它們的分支正在向周圍的神經元延伸並接觸突觸。這些發現表明，這些細胞清道夫參與的功能不僅僅是疾病。
大腦的雕塑家
小膠質細胞在健康大腦中活躍的發現開啟了對其潛在機制的探索：為什麼這些細胞會在突觸周圍徘徊？它們在做什麼？
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出於科學家們尚不瞭解的原因，大腦開始時擁有的突觸比它需要的要多。“當大腦建立[連線]時，它也在消除它們，”歐洲分子生物學實驗室的神經科學家 Cornelius Gross 說。小膠質細胞對於這個稱為修剪的過程至關重要：它們吞噬突觸，從而透過消除不需要的連線來幫助塑造大腦。*但是，小膠質細胞如何知道要去除哪些突觸，而留下哪些突觸呢？
新的證據表明，一種保護性標籤可以防止健康細胞被身體的免疫系統吞噬，這種標籤也可能防止大腦中小膠質細胞的活動。波士頓兒童醫院神經科學家 Beth Stevens 實驗室的博士候選人 Emily Lehrman 在今年的 SfN 上介紹了這些未發表的發現。“[保護性標籤]的受體在修剪高峰期在小膠質細胞中高度表達，”Lehrman 說。如果沒有大量的這種受體，該標籤就無法保護細胞，從而導致小膠質細胞過度吞噬和神經元連線過度修剪。*
但是修剪並不總是壞事。其他分子可以確保小膠質細胞去除微弱的連線，這可能對大腦功能有害。歐洲分子生物學實驗室的神經科學家 Cornelius Gross 和他的研究小組一直在研究 fractalkine 的活性，fractalkine 是神經元-小膠質細胞訊號傳導中的關鍵分子，其受體僅在小膠質細胞上發現。“小膠質細胞的成熟方式與突觸形成相匹配，這提出了一個假設，即神經元在此期間正在呼喚小膠質細胞，”Gross 說。
他的實驗室發現，去除 fractalkine 的受體會導致海馬體（一個參與學習和記憶的大腦區域）在發育過程中由於突觸修剪不足而產生過多的微弱突觸接觸。這些修剪問題導致大腦功能連線減少、社互動動受損和重複行為增加——所有這些都是自閉症的明顯跡象。這項工作去年發表在《自然神經科學》上（《大眾科學》是 Springer Nature 的一部分），並在會議上進行了介紹。
當修剪出錯時
研究還發現，患有精神分裂症和自閉症的個體的小膠質細胞啟用增加；然而，小膠質細胞活性增加是這些疾病的原因還是結果尚不清楚。“我們仍然需要了解修剪缺陷是否會導致這些發育障礙，” Stevens 說。
一些研究結果來自對 Rett 綜合徵的研究，這是一種罕見的僅影響女孩的自閉症形式。 Dorothy Schafer 現在在馬薩諸塞大學醫學院工作，她在 Stevens 實驗室擔任博士後研究員時研究了小膠質細胞在 Rett 綜合徵中的作用。她使用 MECP2 突變的小鼠（該疾病的主要原因）發現，雖然小膠質細胞在早期發育過程中沒有吞噬突觸，但這些細胞的吞噬能力（或吞噬能力）在疾病後期有所增加。這些未發表的結果表明，小膠質細胞是對不健康環境的次級反應，並部分解決了關於小膠質細胞在 Rett 綜合徵中的作用的爭論——近年來，一些研究表明，小膠質細胞可以阻止疾病的病理學，而另一些研究表明，它們不能。“小膠質細胞正在做一些事情，但在我們的研究中，這似乎是次要的影響，”Shafer 說。“正在發生的事情仍然是一個巨大的謎團。”
修剪刀的迴歸
作為常駐免疫細胞，小膠質細胞充當哨兵，感知並消除大腦中的干擾。當大腦暴露於損傷或疾病時，小膠質細胞會包圍受損區域併吞噬垂死細胞的殘骸。例如，在阿爾茨海默病中，小膠質細胞經常在 β-澱粉樣蛋白沉積物附近被發現，這些有毒的錯誤摺疊蛋白質團塊出現在受影響的人的大腦中。一方面，小膠質細胞可以透過清除細胞碎片來延緩疾病的進展。但它們也可能導致疾病。
早期突觸丟失是許多神經退行性疾病的標誌。越來越多的證據表明，在早期發育中觀察到的小膠質細胞修剪途徑可能會在以後的生活中重新啟用，從而導致疾病。Stevens 實驗室在會議上展示的未發表資料表明，小膠質細胞參與了阿爾茨海默病的早期階段，並且阻斷小膠質細胞的作用可以減少在亨廷頓舞蹈病中觀察到的突觸丟失。
作為一個新興的領域，仍然有更多的問題而不是答案。明年的會議可能會讓我們更接近於瞭解這些動態細胞在大腦中的作用。曾經的弱勢群體小膠質細胞，可能是未來治療各種精神和神經退行性疾病的關鍵。
*編者注（2015 年 10 月 27 日）：這些句子在釋出後經過編輯以提供歸屬。