耶魯大學分子生物物理學和生物化學斯特林教授、化學教授以及霍華德·休斯醫學研究所研究員托馬斯·施泰茨獲得了今年諾貝爾化學獎的三分之一,以表彰其闡明瞭核糖體的結構和功能,核糖體是細胞的蛋白質製造工廠。與他一同獲獎的還有英國劍橋MRC分子生物學實驗室的文卡特拉曼·拉馬克裡希南和以色列雷霍沃特魏茨曼科學研究所的阿達·約納特,他們也研究了這個問題。
諾貝爾獎不僅表彰了 69 歲的施泰茨在核糖體方面的開創性工作,也表彰了他的工作所帶來的影響,包括有望改進下一代抗生素。在此獎項之前,他還獲得了眾多讚譽,包括 2007 年蓋爾德納國際獎,他的妻子瓊,一位耶魯大學的生物化學家同事,在前一年也獲得了該獎項。施泰茨的其他榮譽包括 2001 年的基礎醫學科學傑出工作劉易斯·S·羅森斯蒂爾獎和美國科學促進會紐科姆·克利夫蘭獎。
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我們詢問了施泰茨關於他對核糖體的研究及其意義,
您使用同步加速器產生的 X 射線,繪製了核糖體的 10 萬個原子的位置,X 射線從核糖體中的原子散射出來,從而揭示了它們的位置。在對核糖體進行這種 X 射線晶體學研究時,您面臨哪些挑戰?
核糖體的問題之一是它很大,因此,與結合到像肌紅蛋白這樣的小分子的汞給出大的訊號不同,結合到核糖體的汞不會給出大的訊號。 [新增諸如汞之類的金屬會增強散射,從而增強訊號強度。]
因此,我們使用了一個重原子簇,其中包含 18 個鎢原子相互結合,因此它們彼此非常接近。在低解析度下,它們基本上像一個原子一樣散射。這給出了一個強烈的訊號,使我們得以開始。
在細胞的蛋白質製造過程中,核糖體識別由信使 RNA 傳遞的遺傳密碼,然後,在轉移 RNA 的幫助下,將氨基酸組裝成蛋白質——這個過程稱為翻譯。當您在 20 世紀 90 年代中期開始研究時,您希望回答哪個特定的核糖體問題?
我們試圖理解核糖體識別 [遺傳密碼] 和轉移 RNA 並將其與信使 RNA 匹配的結構基礎。這種識別是在一個小的核糖體亞基中完成的。
另一個問題是核糖體如何催化附著在轉移 RNA 上的氨基酸之間形成化學鍵。……這是在一個大的亞基上完成的。
我們發現這種催化完全由 RNA 完成,這與原始核糖體全部由 RNA 組成的假設相符,如果您意識到先有雞還是先有蛋的問題,這就有道理了。如果第一個蛋白質是執行此操作的酶,那麼您就不能從蛋白質開始製造蛋白質,因此您可以使用 RNA。
您在紐黑文,而您的諾貝爾獎同行在英國和以色列。地理位置是否出於某種原因相關
,還是僅僅是您在該領域的卓越地位導致您研究同一個問題?
我們是獨立研究這個問題的。拉馬克裡希南在猶他大學擔任教職時開始研究小亞基,然後他搬到了劍橋。阿達·約納特一直在以色列,也在柏林馬克斯·普朗克研究所工作了很多年。我在這裡待了很長時間。
這一切都是獨立開始的,我們實際上也是獨立工作的。我們關注出版物,但除此之外,沒有任何合作交流。
但你們都在同一個專案上工作。
相同,但有不同的方面。約納特同時研究了大亞基和小亞基。拉馬克裡希南研究小亞基。我們 [在耶魯大學] 研究大亞基。
您於 1995 年開始您的工作,並於 2000 年發表了結果。在隨後的五年中發生了什麼?
考慮到問題的規模和所需的技術發展,五年時間已經相當快了。在 1995-2000 年,計算和 X 射線資料收集工具在很大程度上得到了發展,但在 90 年代後期,資料收集技術的眾多變化提供了很大幫助。
耶魯大學分子生物物理學和生物化學系主任帕特里克·宋被引述說您的工作將被投入實際應用,因為“細菌沒有功能性核糖體就無法生存”,並且您的“研究可能會透過設計靶向核糖體的新抗生素來更有效地治療細菌感染。”您還在紐黑文建立了一家大型生物製藥公司 Rib-X(發音為“rye-bex”),旨在開發新型抗生素。對於那些尋求製造新型抗生素的製藥公司中的人來說,您的研究成果為何令人興奮?
在我看來,Rib-X 透過將現有化合物的部分拼接在一起而設計的那些藥物非常有效,但是很難知道應該將什麼稱為“新的”。從某種意義上說,這是一種以前從未用過的新化合物。它們具有不同的特性。
細菌會進化,因此它們會對現有藥物產生抗藥性。有時它們會恢復,這取決於突變對細菌生命週期的損害程度。產生對特定化合物抗藥性的突變確實會增加,這就是為什麼您必須不斷擁有新的化合物的原因。
您會將核糖體結構的發現與像 DNA 雙螺旋結構的發現那樣崇高的事物進行比較嗎?
我認為它不會產生那麼廣泛的影響。這項發現重要的是不是結構,可以這麼說——每個殘基的螺距和上升,以及所有這些——儘管所有這些都很有趣。重要的是鹼基配對,它可以立即為您提供如何複製 DNA 並進入下一代的答案。在我看來,這產生了重大影響。
這引出了您自己的工作和您的偉大成就。在您核糖體工作中,您希望在很久以後,當我們都去世後,仍能與人類產生共鳴的方面是什麼?
您不必回答。
這取決於情況。如果您談論的是生物科學家,以及試圖理解結構和功能以及可能設計新分子的人,它可能有用,但我懷疑它會像雙螺旋那樣引起共鳴。那是一個很難與之競爭的物件。