根據一項尚未在同行評審期刊上發表的新研究，一種在研究實驗室中常用的基因編輯方法在人體中使用時可能會引發免疫反應。但現在判斷這對旨在阻止由缺陷基因引起的疾病的基因療法構成多大的問題還為時過早。
哈佛大學和 Joslin 糖尿病中心的幹細胞生物學家 Amy Wagers 說：“最大的問題將是：它實際上對治療有什麼影響？”她沒有參與這項研究。她說，在小鼠身上，基因編輯工具會引發免疫反應，但仍然安全有效。沒有人知道在人體內會發生什麼。“這是需要調查的事情，”她說。
CRISPR–Cas9 系統，其功能類似於用於編輯 DNA 的基因剪刀和膠帶，通常來源於金黃色葡萄球菌或化膿性鏈球菌細菌。斯坦福大學兒科醫生和幹細胞科學家 Matt Porteus 說，大多數人在成年時都接觸過葡萄球菌或鏈球菌，他們的身體很可能記住這些細菌，並在再次接觸時產生免疫攻擊。Porteus 領導了這項研究，該研究已於上週釋出在預印本伺服器 bioRxiv 上。
支援科學新聞報道
如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞報道 訂閱。透過購買訂閱，您將幫助確保有關塑造我們當今世界的發現和思想的有影響力的故事的未來。
這種先前的接觸可能會使基因編輯失效，身體會迅速消除所有 CRISPR–Cas9 蛋白。或者更糟糕的是，它可能會引發類似免疫風暴的情況，就像 1999 年殺死了一位名叫 Jesse Gelsinger 的年輕基因治療患者一樣，使該領域停滯了十多年。“我們和大家一樣對進行 Cas9 基因組編輯感到興奮，但我們想確保我們從基因治療領域發生的事件中吸取了教訓，並且不要忽視這可能成為一個問題的可能性，”Porteus 說。“當我們都在考慮開發基於 Cas9 的療法時，我們應該認真考慮這個潛在的問題。”
CRISPR–Cas9 是一種從細菌改造而來的工具，自 2013 年研究爆發以來，已成為生物醫學界的寵兒。CRISPR 是 clustered regularly interspaced short palindromic repeats（規律成簇間隔短迴文重複序列）的縮寫，可以被程式設計來尋找特定的基因程式碼片段。然後，Cas9 酶附著在目標 DNA 上並切割它，從而關閉基因。
還有幾種早於 CRISPR 的基因編輯方法，包括所謂的鋅指核酸酶和 TALENs（轉錄啟用因子樣效應物核酸酶）。但每種方法都存在挑戰，這使得 CRISPR 成為研究實驗室中最受歡迎的方法，並且許多人希望它也能在人體中使用。
這項新研究表明，使 CRISPR 基因編輯安全用於患者可能需要更長的時間。但幫助開發這項技術的生物工程師馮張在一封電子郵件中寫道，這個問題並非不可克服。“關於基於 CRISPR 的療法的安全性和有效性，仍有許多未解決的問題，”Broad 研究所的核心成員和麻省理工學院教授張寫道。“目前，正在採取許多不同的策略來開發 Cas9 作為一種療法……並且每種設計都需要對安全性和有效性進行獨特的考慮，”張補充道。“隨著這些設計進入臨床前測試和早期臨床試驗的高階階段，我們將更多地瞭解進一步推進基因組編輯作為療法的最佳方法。”
哈佛大學遺傳學家喬治·丘奇也參與了早期的 CRISPR 工作，他說他已經在努力克服這個問題。“我的實驗室和其他實驗室已經探索了許多物種和酶”，可以用來代替 Cas9，他在一封電子郵件中寫道。“我們也在研究各種免疫耐受方法。”
目前的基因療法依賴於一種名為腺相關病毒 (AAV) 的病毒，將基因編輯工具輸送到每個細胞。已經對 AAV 具有免疫力的人已被排除在試驗或治療之外，因為他們的免疫系統很可能會在治療產生治療效果之前清除治療。斯坦福大學的 Porteus 說，排除策略不適用於 Cas9，因為太多成年人接觸過鏈球菌和葡萄球菌。“我認為令人驚訝的是已經具有免疫力的人的比例很高，”他說。
斯坦福大學的研究人員首先在人類臍帶血樣本中尋找並發現了 Cas9 抗體。它們的存在表明，人類 B 細胞（所謂的先天免疫系統的一部分）可以分泌識別 Cas9 的抗體。接下來，他們查看了 13 名成年人的血液樣本，看看他們是否具有 T 細胞——適應性細胞免疫系統的一部分，該系統會對特定感染做出反應——旨在攻擊表達葡萄球菌或鏈球菌 Cas9 的細胞。大約一半人具有識別葡萄球菌 Cas9 的 T 細胞，但沒有人具有可檢測到的識別鏈球菌 Cas9 的 T 細胞。Porteus 說，免疫系統識別酶的能力以及許多人具有旨在對抗它的 T 細胞這一事實表明，CRISPR 在人體內可能不如在小鼠中那樣安全有效。
Porteus 指出，他推動將該研究以預印本的形式線上發表，同時手稿正在透過標準的同行評審過程。他希望更快的發表將更快地找到解決方案——也許是從通常不感染人類的細菌中找到新的 Cas9。該團隊包含了所有資料和圖表，以便其他人可以獨立評估他們的發現。
Wagers 在 2016 年的一篇論文中提出了對 CRISPR 的免疫反應問題，她警告說，不要過度解讀這項新研究。她說，它依賴於少量的血液樣本，並且同行評審人員可能仍然會發現方法和結果中的缺陷。
Wagers 認為，設計基於兩種以上細菌型別的 Cas9 應該是可行的，並且需要基因編輯的患者不太可能對所有可能性都具有免疫力。這篇論文應該更多地起到提醒作用，而不是令人震驚。“你正在引入一種外來蛋白質，”她指的是 Cas9。“免疫系統是我們身體如何運作的重要組成部分，我們必須給予它應有的尊重。”