編者按：摘自凱瑟琳·布頓所著的《大喊無濟於事：為什麼我和其他 5000 萬美國人聽不見你》，由 Sarah Crichton Books 出版，Farrar、Straus and Giroux, LLC. 的一個印記。版權所有 © 2013 凱瑟琳·布頓。保留所有權利。
“你永遠不會失聰，”霍夫曼醫生多年前對我說。當時，我以為他的意思是我的聽力永遠不會完全喪失。但現在我知道，當我的耳朵不再起作用時，技術將會接管。透過人工耳蝸植入，即使我的耳朵停止工作，我仍然可以繼續聽到聲音。
研究預示著，我所患的那種聽力損失有一天可能會被逆轉，使耳朵恢復到接近原始的完好狀態。可能不會很快，也不會為我，但大多數研究人員認為，在十年內，他們可能會擁有最終使醫生能夠阻止感覺神經性聽力損失（包括與年齡相關的聽力損失）進展的工具。將這些工具付諸實踐需要更長的時間。（對於那些聽力損失具有遺傳基礎的人來說，基因療法可能會更快出現，可能在未來十年內。）對於毛細胞再生（對於更大一部分因噪音、耳毒素或年齡而導致感覺神經性聽力損失的人）的最佳猜測範圍在 20 年到 50 年之間。
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直到最近，科學家們都專注於開發能夠替代正常聽力的裝置：助聽器和人工耳蝸。製藥行業通常很快就會抓住機會將與年齡相關的慢性疾病（眼睛乾澀和皺紋、睡眠困難、性功能下降、膀胱控制、記憶力減退）醫療化，但在預防或治癒與年齡相關的聽力損失方面，並沒有給予太多關注。目前還沒有 FDA 批准的用於治療聽力損失的藥物。僅憑人口統計資料就表明他們錯過了一個巨大的機會。
2011 年 10 月，聽力健康基金會（原聾人研究基金會）在紐約舉行了一次研討會，以啟動其名為“聽力恢復專案”的新活動，這是一項雄心勃勃的計劃，當時已招募了來自美國 10 個主要聽力與損失研究中心的 14 名研究人員。該聯盟將分享研究結果，目標是在未來十年內開發出治療聽力損失的生物療法。聽力恢復專案以 5000 萬美元（或每年 500 萬美元）的籌款目標，將解決聽力損失問題，目標是治癒它，而不是治療它。
目前的資金相對較少，但希望該基金會未來幾年能夠籌集更多資金。目前，聯盟成員可能從聽力健康基金會獲得實驗室年度預算的 5% 到 20% 左右。但該合資企業的合作性質是非同尋常的。（存在一個類似的聯盟，用於研究髓磷脂疾病——多發性硬化症以及遺傳性神經退行性疾病的一個因素。）在其之前的名稱聾人研究基金會下，資金僅限於對研究人員的早期職業支援。他們現在增加了聽力恢復專案。
這次研討會的主題為“細胞再生的希望”，彙集了聽力損失領域的頂尖研究人員。喬治·A·蓋茨醫學博士，聽力恢復專案的科學主任，主持了該專案。演講者包括紐約耳科主任蘇亞娜·錢德拉塞卡醫學博士，她從臨床角度討論了聽力損失研究的現狀。來自華盛頓大學的埃德·魯貝爾討論了毛細胞再生研究的歷史以及他目前透過藥物應用再生毛細胞的工作。斯特凡·海勒討論了他的實驗室在 2010 年 5 月宣佈的首次在實驗室環境中透過幹細胞移植成功生成哺乳動物（小鼠）毛細胞的嘗試。來自貝勒大學的安迪·格羅夫斯討論了人類毛細胞再生仍然存在的許多障礙。目前在哈佛大學研究軍人噪音引起的聽力損失的道格拉斯·科坦奇未能出席。
人類有 30,000 個耳蝸和前庭毛細胞。相比之下，人類視網膜有 1.2 億個感光細胞。這 30,000 個毛細胞排列成四行，並受到耳蝸硬殼的保護，決定了您的聽力好壞。如果您失去外側細胞，您會遭受高達 60 分貝的聽力損失。這種程度的聽力損失通常可以透過助聽器來矯正。如果您失去內側細胞，您可能會完全失聰。內側細胞受損越多，損失程度就越大。沙龍·庫賈瓦在 2011 年 HLAA 會議上發言時，將受損的細胞描述為平躺著，就像暴風雨過後的麥田。斯特凡·海勒對嚴重損傷的描述更加生動。他說，扁平的細胞可能會“隨後導致柯蒂氏隧道的崩潰，最終形成一個結構，其特徵往往是無組織的、不顯眼的細胞堆”。
圍繞著內側和外側毛細胞的是所謂的支援細胞，它們有各種各樣：戴特氏細胞、克勞狄氏細胞、漢森氏細胞、內柱細胞和外柱細胞。支援細胞是神奇的細胞，它們在小雞和魚的受損內耳中引發再生。它們也是人類有一天可能會發生再生的地方。
有限數量的毛細胞，以及它們的脆弱性和難以接近性，阻礙了研究。在 2010 年的《細胞》論文中，斯特凡·海勒指出，“內耳是我們的最後一種感覺的庇護所，其分子基礎尚不清楚。”人們對內耳結構的瞭解甚少，以至於正如蓋茨醫生所說，“我們在臨床上很難知道有多少[損失]是外側的，有多少是內側的。這就是我們使用術語感覺神經性的原因。”
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華盛頓大學網站上埃德·魯貝爾的照片顯示一位禿頂的中年男子，手肘放在桌子上，旁邊有兩隻黃色的小雞。這張異想天開的照片掩蓋了令人印象深刻的學術簡歷：弗吉尼亞·梅里爾·布洛德爾聽力科學教授；耳鼻喉科——頭頸外科教授；生理學和生物物理學教授；心理學兼職教授。蓋茨醫生稱他為毛細胞再生之父。
魯貝爾和他在弗吉尼亞·布洛德爾聽力研究中心的同事看到了四種適合藥物治療的臨床情況。第一種是逆轉突發性感覺神經性聽力損失。第二種是預防耳毒性和/或噪音相關的聽力損失。第三種是延緩聽力損失的進展，尤其是與年齡相關的聽力損失。第四種是恢復失去的聽力。
直到 1985 年，人們還認為一旦毛細胞被破壞，沒有任何動物可以再生毛細胞。當時在弗吉尼亞大學的魯貝爾無意中發現，有些動物可以再生毛細胞。他研究的目的是確定耳毒性藥物需要多長時間才能破壞毛細胞。他和他的實驗室夥伴選擇了小雞作為他們的動物模型。小雞的內耳很容易接近，而且它們的耳朵在許多方面都類似於人類的內耳。
魯貝爾給小雞注射了破壞毛細胞的氨基糖苷類藥物（一類已知具有耳毒性的抗生素），然後安排了實驗室的新人，正如魯貝爾在會議上的演講中所說，一位名叫勞爾·克魯茲的住院醫師，在一定天數後處死小雞，並研究毛細胞的退化程度。八天後，克魯茲發現小雞如預期的那樣損失了許多細胞。但是，當他研究從二十二天處死的小雞身上取下的載玻片時，顯示的不是更多的死細胞，而是更少的死細胞。在以前有死細胞的地方，現在有健康的細胞。“勞爾，你一定是把動物搞混了，回去再做一遍，”魯貝爾回憶說，並笑著補充說，“因為他只是一個住院醫師，他不知道自己在做什麼。”
克魯茲再次帶來了類似的資料。這一次，魯貝爾告訴他更改他的計數標準。即便如此，再生的細胞仍然存在。“好吧，也許我最好在顯微鏡下看看，”魯貝爾說。當然，克魯茲是對的。但是沒有人瞭解其中的機制。“這裡發生了什麼？”他們問自己。
大約在同一時間，當時在賓夕法尼亞大學擔任博士後研究員的道格·科坦奇在小雞受到強烈噪音照射後也看到了相同的結果。魯貝爾和科坦奇在不同的科學期刊上發表了單獨的論文，但繼續保持聯絡，並很快合作在著名的《科學》雜誌上發表了兩篇論文，正如魯貝爾所說，表明這些確實是“由於新的細胞分裂和內耳中新的細胞的產生”而產生的全新毛細胞。這是一項令人震驚的科學發展。“哇，我們有了一個新領域。”
下一步是弄清楚雞是如何做到的。透過研究小雞和其他鳥類的耳蝸，魯貝爾和其他人最終發現（歷時 18 年！）鳥類的毛細胞確實會再生。在同一時期，他們發現了許多其他與這種非凡能力相關的重要的分子和功能細節。他展示了一些幻燈片。第一張幻燈片顯示了動物暴露於噪音後不久毛細胞的狀況：“看起來太糟糕了。所有這些毛細胞都在起泡並被丟棄。”然而，五天後，他們可以看到“幼細胞”正在萌芽，其中一些細胞頂部有獨特的毛髮，或稱微絨毛。然後，幾天後，一臺高倍掃描電子顯微鏡顯示，所有的毛細胞都恢復了。不是完美無缺，有一些小的異常，但功能完全正常。
有趣的是，魯貝爾繼續說道，他們發現無論鳥的年齡大小，都會發生這種情況。魯貝爾的前學生布倫達·賴爾斯有一群老年鵪鶉，他們發現，“再生細胞的效果和幼雞一樣好，”魯貝爾說。不僅在耳蝸中，而且在前庭上皮中（對平衡很重要）也會產生新的細胞。而且，也許最重要的是，新的細胞與大腦進行了適當的連線。“新細胞恢復了接近正常的聽力和完全正常的前庭反射。它們恢復了複雜發聲的感知和產生。鳥類失去聽力時會失去歌聲，但當它們恢復聽力時會重新獲得歌聲。”
2001年，魯貝爾與同樣在華盛頓大學的戴維·雷布林合作，後者正在使用斑馬魚（一種流行的觀賞魚）研究神經系統的發育。十一年後，這兩個實驗室仍在合作研究如何預防和治癒聽力損失，以及毛細胞再生。
事實證明，與鳥類相比，斑馬魚是研究聽力損失預防和再生某些方面更好的動物模型。除了內耳中的毛細胞外，像魚這樣的水生脊椎動物在身體外部也有毛細胞，位於被稱為側線的結構中。側線用於檢測水流變化，其細胞在生理學上與人類內耳細胞非常相似。在電子顯微鏡水平下，細胞內結構也相似。事實證明，魚類和爬行動物（如鳥類）可以再生毛細胞，青蛙和其他動物也是如此。“那麼為什麼我們不能呢？”魯貝爾問道。
魯貝爾/雷布林團隊對斑馬魚幼蟲進行了耳毒性篩選，再次使用了氨基糖苷類抗生素。他們測試了藥物和類藥物化合物，以找到抑制魚體內毛細胞死亡的物質。這項工作可能會導致開發保護性混合物，以在接觸抗生素或耳毒性化療藥物之前保護毛細胞。這些混合物也可能在人類遭受包括噪聲暴露在內的耳毒性損害後給予使用。
到目前為止，在哺乳動物（更不用說人類）身上的測試仍處於初步階段。每個人的耳蝸只有15,000個毛細胞（另外15,000個在平衡系統中），而且在活人身上是不可及的。這些毛細胞通常會隨著年齡的增長而減少，儘管並非總是如此。“有些動物和一些人類似乎對噪音和藥物有抵抗力，有些人直到老年聽力都非常好，”魯貝爾說。“是什麼賦予了這種保護？有些人是否天生就有‘堅韌’的耳朵，而另一些人則有‘脆弱’的耳朵？如果是這樣，那麼造成這種差異的基因是什麼？我們能利用它們來保護聽力嗎？”透過在斑馬魚中進行基因篩選，有可能找到這些基因，然後找到將“脆弱的耳朵”變成“堅韌的耳朵”的細胞途徑。
2012年3月，我在弗吉尼亞·梅里爾·布洛德爾中心會見了魯貝爾和一群年輕的研究人員。魯貝爾是一位富有魅力的領導者，但他堅持將這些研究人員視為獨立的科學家，而不是他實驗室的一部分，他們有自己的美國國立衛生研究院的資助，其中一些人有自己的聽力恢復專案。戴維·雷布林當時不在城裡。雷布林、詹妮弗·斯通和伊麗莎白·奧斯特勒互相合作，並與魯貝爾合作開展不同的專案。但是，魯貝爾說：“在某種程度上啟動了毛細胞再生領域後，我感到很自在地退出這個領域，去做其他事情。”
詹妮弗·斯通是一位細胞生物學家和神經解剖學家，主要研究鳥類毛細胞再生。大約五六年前，她開始與小鼠合作，與包括魯貝爾和細胞生物學家伊麗莎白·奧斯特勒以及臨床科學家醫學博士/博士克利福德·休姆在內的其他幾位參與者合作。斯通領導了一項最近的研究，該研究發現，在成年小鼠的幾乎所有前庭毛細胞被殺死後，16%的毛細胞會自發恢復。
“這是一個新發現，”斯通說。“這並不完全令人驚訝，但我認為我們已經非常明確地證明了這一點。”由於自發再生只發生在某些前庭區域，這有助於研究人員縮小研究範圍。透過比較該區域的組織與其他區域的組織，他們可以瞭解是什麼因素允許在一個地方再生，而在另一個地方不能再生。斯通說，一旦我們瞭解是什麼讓這些區域的組織產生新的毛細胞，我們就可以確定需要什麼來“釋放剎車”，正如她所說的那樣。
p27基因是調節細胞分裂並有助於預防癌症的分子之一。為了使這些毛細胞分裂，需要關閉p27基因。或者，她補充說，“可能我們需要踩下油門：新增一些東西來促進分裂。可能我們需要同時踩下剎車和踩下油門才能在哺乳動物中啟動這個過程。”
朱利安·西蒙是一位化學家，一位藥理學博士，當西雅圖癌症治療聯盟（弗雷德·哈欽森癌症研究中心和華盛頓大學的患者部門）的臨床醫生抱怨某些化療藥物（其中順鉑最為突出）的耳毒性時，他開始對癌症治療藥物的毒性產生興趣。西蒙說，接受順鉑治療肺癌的患者中，有30%到40%的人會遭受嚴重且永久性的聽力損失。（魯貝爾告訴我，一些報告顯示，這一比例甚至更高，高達80%。）西蒙的方法是使用小分子來“擾亂”生物系統。“我們知道我們希望細胞做什麼，在這種情況下，我們希望讓原本會死亡的細胞存活下來。”由於感覺毛細胞死亡的整個過程——“恕我直言”（指的是他的研究同事）——“知之甚少，通過了解我們如何保護這些細胞免於死亡，也許我們也可以瞭解細胞死亡的方式。它們為什麼會死亡。”
克利福德·休姆和亨利·歐是臨床醫生。歐是西雅圖兒童醫院的兒科耳鼻喉科醫生。他們都將時間分配在臨床工作和研究之間。正如歐所說，“我幫助家庭瞭解聽力損失，試圖診斷孩子聽力損失的原因。我試圖弄清楚一般聽力損失的病因——無論是後天發生的還是先天性的。”
該團隊的方法是多學科的，不僅包括研究科學家和臨床醫生，還包括心理學家、遺傳諮詢師、聽力學家和特殊教育專家。在成人聽力損失方面，他們還在研究處方藥在與年齡相關的聽力損失中的作用。許多藥物是救命的，但有時可能會有毒性較小的替代品。
華盛頓大學的研究小組開始就如何建議接受植入的幼兒的父母進行熱烈的討論。孩子應該雙耳都植入嗎？人工耳蝸會導致可能會產生新毛細胞的支援細胞被破壞。因此，父母是否應該“保留”一隻耳朵，希望細胞再生技術最終能使孩子從那隻耳朵正常聽到聲音？亨利·歐說，父母經常問他關於第二次植入的問題。“有時他們會問，‘你認為這種情況有希望得到修復嗎？’我說，‘是的。’但與此同時，如果我不認為有希望，我就不應該研究它。我是個被問到會感到矛盾的人。”
西蒙補充說：“父母不希望他們的孩子在十八歲時發現有更好的治療方法。”他引用了大量證據，表明孩子們越早植入，而且是雙側植入，在學校的表現就越好。魯貝爾同意早期干預至關重要的基本前提，並且兒童人工耳蝸植入已成為一種重要的治療選擇，但對總是進行雙側人工耳蝸植入手術的價值表示懷疑。他特別提到一項研究，他說，“關於這項工作鮮為人知的事實是，它只包括了單側植入使用者中表現最好的20%。”另一項研究發現結果不同。“所以我認為這仍然懸而未決，”魯貝爾說。
我們目前還沒有足夠的資訊來了解植入物在語言和語音理解的關鍵學習時期產生的影響。但是，正如珍妮·斯通所說，關於再生毛細胞也可以問同樣的問題。“我認為，最大的問題是，”她說，“我們不知道再生毛細胞是否會比人工耳蝸帶來更好的聽力——對音樂、噪音、言語的欣賞。我認為，假設我們會在二十年內達到這個目標是一個巨大的飛躍。”
“那麼五十年後呢？”魯貝爾插話道。
“也許五十年後，”斯通回答道。
“我一直回到鳥類，”魯貝爾說，“我們絕對知道鳥類可以恢復良好的聽力。它們可以識別自己的歌曲，它們可以學習新歌曲，不僅是言語，還有歌曲識別！”
“他喜歡鳥類，”珍妮·斯通說。“我不是想悲觀。但這需要很長時間才能真正獲得關於最佳修復方式的具體證據。”
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為什麼哺乳動物在毛細胞再生方面表現得如此不足？鳥類和哺乳動物在3億年前分道揚鑣。鳥類與爬行動物有更近的共同祖先。安迪·格羅夫斯在聽力恢復會議上說，鳥類的毛細胞“像馬賽克一樣散佈在聽力器官的整個表面”。相比之下，哺乳動物減少了毛細胞的數量，並專門化了周圍支援細胞的功能。格羅夫斯解釋說，支援細胞可以物理定位毛細胞，併為耳蝸提供結構完整性，使其對機械刺激敏感。
為什麼會出現這種進化適應？格羅夫斯推測，哺乳動物做出了權衡：在發展高頻聽力的過程中，它們的毛細胞變得更加專門化，並在此過程中失去了再生能力。儘管我們人類已經設計了許多給自己造成聽力損失的方法（例如搖滾音樂會、iPod和重型機械），但少數幾種自然發生的殺死毛細胞的情況之一是年老造成的磨損。（除非事實證明，即使這也是長期噪聲暴露的結果。）
“從進化的角度來看，”格羅夫斯說，“這聽起來有點殘酷，但進化並不關心老年，只要你活得足夠長，可以生孩子就行了。”一旦你的生育期結束，你的身體就完成了它的進化任務。因此，哺乳動物不會因為失去再生毛細胞的能力而遭受選擇性劣勢。
華盛頓大學的布魯斯·坦普爾也贊同達爾文的觀點。在過去的二三十年裡，他一直在研究與聽力損失相關的基因。“說實話，”他在一次採訪中說，“我之所以對聽覺系統真正感興趣，是因為你不需要它。從遺傳學家的角度來看，這簡直太棒了。這個系統可以完全失靈，動物仍然可以存活。”他補充說，壓力和激素對聽力損失的影響是聽覺系統對遺傳學家如此有用的部分原因：“你可以識別基因、蛋白質，並透過研究蛋白質本身，找出是否有激素或對該蛋白質表達的影響。你可以找出是否有相互作用的蛋白質形成級聯，連線不同的單個蛋白質和基因。而聽覺系統真正酷的地方在於，我們可以做到這一切，而且仍然擁有一個可存活的動物。”
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安迪·格羅夫斯也在研究聽力損失的遺傳學。哺乳動物基因中，有一個功能是阻止細胞分裂（這對調節器官大小和預防癌症是必要的），即p27基因，珍妮·斯通在華盛頓大學小組會議上談到了這個基因。弄清楚如何關閉該基因是研究人員面臨的最大障礙之一。
在細胞培養皿中進行了大量工作並用顯微鏡觀察後，格羅夫斯和他的同事尼爾·西格爾發現，當他們從新生兒耳蝸中分離出小鼠支援細胞時，這一操作觸發了p27基因的關閉，並使支援細胞開始分裂。他們不知道為什麼。與人類不同，小鼠出生時聽不到聲音。當它們開始聽到聲音時——大約在出生後兩週——即使從耳蝸中分離出來，小鼠的支援細胞也頑固地拒絕分裂。格羅夫斯、西格爾和他們的同事現在正試圖瞭解衰老的支援細胞發生了什麼變化，導致它們無法分裂。
如何誘導支援細胞製造更多的毛細胞？大約二十年前，有人提出毛細胞和支援細胞並排參與了一場持續的對話，使用了一種被稱為Notch訊號通路的進化古老通訊系統。毛細胞命令支援細胞不要分裂，並阻止它變成毛細胞。格羅夫斯解釋說，由於哺乳動物的耳蝸進化到只有四排細胞，創造更多的細胞會破壞耳蝸的機械特性，可能使其無法正常工作。
Notch通路在調節p27基因活動中的作用是有爭議的。格羅夫斯提到了艾米·基爾南的工作，她目前是羅切斯特大學的教員，她曾在緬因州巴港的傑克遜實驗室擔任湯姆·格里德利的博士後。她設法在基因上使小鼠的Notch訊號通路失活。她的小鼠產生了額外的毛細胞，並在耳蝸中顯示出一些早期的細胞分裂。另一位與格羅夫斯和西格爾合作的研究員安傑莉卡·多伊茨霍費爾也做了同樣的事情，她使用了藥物來阻斷Notch訊號通路。當他們阻斷新生小鼠的訊號傳導時，他們看到毛細胞增加了50%，而支援細胞減少了。格羅夫斯警告說，這些發現是初步的，Notch通路的作用仍在研究中。
在此基礎上，格羅夫斯和同事在年長的小鼠中重複了他們的Notch阻斷實驗。到小鼠三日齡時，毛細胞的增加已降至30%。在六日齡小鼠中，不再產生新的毛細胞。雖然將此時間表推斷到人類身上是很棘手的，但目前的資料表明，人類耳蝸在胎兒五到六個月大時可能不再對Notch抑制劑產生反應。
“這就是結論，”格羅夫斯總結道。“我們的挑戰——如果你想設定一個十年挑戰——就是要了解這些障礙，然後設計出消除這些障礙的方法，並最終將這些方法應用於臨床。”一個人類居住的臨床環境。正如格羅夫斯在演講開始時所說，“我們不是來治療鳥類的聽力損失的。”
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斯特凡·海勒和他的同事們正在採取不同的方法來再生毛細胞。他們試圖透過模擬自然發生的導致內耳形成的發生過程，使幹細胞——可以發育成各種特化細胞的未分化細胞——轉化為毛細胞。他們在培養皿和實驗室環境中進行這項工作，這使他們能夠了解很多關於這個過程的資訊，例如從頭開始製造感覺毛細胞到底需要什麼。
2012年3月，我參觀了海勒在帕洛阿爾託斯坦福大學的實驗室。當我尋找他的辦公室時，我們實際上碰面了。海勒非常聰明，但舉止完全不張揚。他穿著一件印著咖啡杯的舊T恤（半滿？半空？“絕對是半滿，”他說），牛仔褲和運動鞋。我們在他的辦公室裡談話，一個巨大的嗡嗡作響的魚缸佔據了大約六分之一的辦公室。我問他是否有斑馬魚。他說沒有，但斯坦福大學耳鼻喉科主任羅伯特·傑克勒博士告訴我，海勒飼養海葵是為了獲得用於他研究的新型熒光色素。傑克勒博士是斯坦福大學成為世界上最重要的聽力研究部門之一的幕後推手。
自從他的文章在《細胞》雜誌上發表以來，已經過去了兩年，文章的標題對非專業人士來說是典型的神秘：“來自胚胎和誘導多能幹細胞的機械敏感毛細胞樣細胞”。正如他向聽力恢復聽眾解釋的那樣，他的實驗室研究三種幹細胞。第一種是胚胎幹細胞，它來源於囊胚的內細胞團，一個早期胚胎。該實驗室同時使用小鼠胚胎幹細胞和人類胚胎幹細胞。（2009年，奧巴馬總統解除了對人類胚胎幹細胞研究聯邦資助的八年禁令，大大增加了研究人員可用的細胞數量。這些細胞主要來源於生育治療後留下的人類胚胎。）海勒博士指出，科學家必須非常“有天賦”才能培養這些細胞，這些細胞涉及一個頂層有其他細胞的底層結構：如果任由它們生長，它們會過度生長所有東西。“這需要相當多的維護。這實際上是一項勞動密集型工作。”
第二種型別是2010年文章標題中提到的誘導多能幹細胞（iPSC）。根據美國國立衛生研究院網站的說法，這些是“已被基因重程式設計為胚胎細胞樣狀態的成人細胞”。美國國立衛生研究院的定義接著說：“尚不清楚iPSC和胚胎幹細胞在臨床上是否存在顯著差異。”海勒和他的實驗室能夠使用這兩種幹細胞在小鼠體內產生感覺毛細胞，這意義重大。此外，它們是“機械敏感的”意味著它們對機械刺激有反應，並且這些反應類似於未成熟毛細胞的反應。
第三種類型是體幹細胞，是從特定器官（如人耳）中分離出的細胞。儘管這些細胞對反對使用胚胎幹細胞的宗教保守派很有吸引力，但到目前為止，它們似乎不是一個可行的選擇，因為正如海勒所說，“這些細胞非常罕見。”
胚胎幹細胞和多能幹細胞有一個不幸的共同特徵：它們會產生腫瘤。海勒說他收到了許多患者發來的電子郵件，表示願意成為人體試驗的受試者。他在聽力再生會議上向觀眾展示了一張給小鼠注射少量這些細胞的幻燈片：“一個月後，這隻小鼠長出了一個巨大的腫瘤。”在它們被用於再生毛細胞之前，這些幹細胞必須被製成無致瘤性。
體幹細胞不會引起腫瘤，但它們數量不足。科學家們尚未能從耳朵中分離出足夠的這些細胞來研究它們相對於更豐富但有問題的胚胎細胞和多能細胞的優勢和劣勢。誘導多能幹細胞似乎是完美的折衷方案。這些細胞幾乎可以從任何人的身體細胞中產生，海勒的實驗室一直在研究來源於皮膚活檢的體細胞，通常來自患有聽力損失的人類患者的手臂。
“這項工作非常令人興奮，”他告訴我。“用重程式設計因子處理活檢中的細胞，它們可以將體細胞轉化為誘導多能幹細胞（iPS細胞）。然後，他們可以在培養物中以與培養胚胎細胞非常相似的方式培養它們，但沒有宗教或倫理上的爭議。”
“我們基本上是從人類皮膚細胞製造毛細胞，”他說。“這些細胞不是來自耳朵，所以說這些是毛細胞是很難的。但它們確實具有毛細胞的所有特徵。它們看起來像毛細胞，它們表達人們期望在毛細胞中發現的基因，而且它們是功能性的，而且，我們正接近可以產生人類毛細胞的程度。”然而，要使這種情況成為臨床現實，還需要許多步驟，而且每個步驟都需要很長時間和大量資金。
正如小鼠胚胎只需要三週時間發育，而人類需要九個月一樣，小鼠胚胎幹細胞需要十八到二十天才能變成毛細胞。人類細胞需要四十天。海勒說，它們需要不斷的監測和照料。“你不能只是關上培養箱，一週後再回來，並期望一切都好。你必須——每天——更換培養基。你必須觀察細胞。你必須清理你不喜歡的區域。這有點像花園。你在培育一種非常珍貴的植物。”iPS細胞必須繁殖大約三十代才能用於實驗，這意味著從患者身上成功培養這些細胞需要大約150天。到2012年春天，他們已經培養了來自三名基因性聽力障礙患者的活檢組織。他們從美國國立衛生研究院獲得了大約十二個的資金。
從老鼠到人還有很長的路要走，但海勒在聽力恢復研討會上表示，儘管面臨挑戰，“我們正在接近目標。”
Heller表示，過去五到十年的一項主要發現是逐漸瞭解了各種障礙。一旦他們知道移植的障礙是什麼，他們就可以開始想辦法克服它們。第一個障礙是這些細胞會導致腫瘤。展望未來，Heller說，科學家們還需要五到十年的時間來解決這個問題——這是一個棘手的問題，涉及到學習如何生成純淨的細胞和不致瘤的細胞。一旦他們解決了這個問題，他們將遇到新的障礙：如何將幹細胞輸送到耳朵中，確定細胞整合的適當位置，如何確保它們的長期存活，如何阻止免疫系統反應，如何確保細胞發揮作用——“當然，還有這些細胞是否能改善聽力。”
Heller在聽力恢復研討會上表示，作為一名年輕的助理教授，如果有人問他治癒聽力喪失需要多長時間，他會說：“你知道，五年內我們會有一些問題的解決方案。” 隨著時間的推移，他繼續說道，“我逐漸意識到問題的難度，以及我們必須處理的所有障礙和問題。我對自己也感到沮喪，克服其中一個障礙需要花費這麼長時間。然後你翻過一座山，卻發現還有另一座山。” 他說，現在的不同之處在於，“我們知道我們必須去哪裡，以及我們必須做什麼。很難評估這需要十年、二十年甚至五十年。”
後來，他再次談到時間線。“我認為，在進行移植方面，我們還需要五到十年的時間才能達到可以生成純淨細胞和不致瘤細胞的階段，然後才能開始用動物進行實驗。”
Ed Rubel在我們的採訪中也給出了他實驗室的時間線：“我認為，在資金充足的情況下，我們可以在十年內開發出在實驗室哺乳動物耳蝸中獲得足夠數量毛細胞的方法，作為模型。然後，我們[指該領域的研究人員]將繼續最佳化一種或多種藥物，以各種必要的方式使其安全地用於人體，然後才會進行臨床試驗。”他指出，他們已經知道一些基因和一些化合物在某些條件下可以促進新毛細胞的產生，但他們沒有領先的化合物。他補充說，即使找到這種領先化合物，“所有的安全試驗、體外試驗和小動物試驗，所有這些臨床前工作，通常需要八到十年的時間。”
至於基因療法，對於那些聽力喪失有遺傳基礎的人，Stefan Heller引用了視覺和失明研究的情況：“二十年前，這是一個開放的領域，現在它已經發展成為一個蓬勃發展的臨床領域和一個非常活躍的生物技術領域”，擁有藥物和手術市場。“我認為我們可以利用他們開發的載體和工具，並將它們引入我們的領域。所以我認為在動物研究中看到結果可能需要五到七年的時間。基因療法將用於那些因特定基因突變而導致耳聾的人。如果可以將正確的基因傳遞到內耳，你也許可以在聽力損失發展到無法修復之前修復它。”
“這種療法也存在需要克服的障礙：首先，一如既往，是安全問題。其次，如何將攜帶矯正基因的病毒傳遞到耳蝸的所有區域，這個微小且難以接近的螺旋結構。如果注射只成功地進入耳蝸的一部分，就會使患者出現中低頻聽力損失。要到達這些區域可能需要開啟耳蝸，這會帶來進一步損傷的高風險。另一個問題是確保毛細胞在它們應該生長的位置生長。不在Corti器正確位置的毛細胞本身也可能導致嚴重的聽力損失。”
至於預防性藥物的開發，“高通量方法”的使用將有助於縮短時間線。高通量方法——也稱為高內涵篩選——使用多個細胞培養皿來測試數百或數千種化合物。機器人也可以用於加速測試過程。這需要“與大型製藥公司合作——因為我們無法在我們的實驗室中做到這一點，”Heller說。高通量篩選和大型製藥公司的支援將提高效率，允許更早地直接使用人體細胞進行篩選，這樣他們就不必先在小鼠身上進行實驗，然後再到人體。