即使考慮到這些只是小小的腦組織，它們的行為也完全不符合計劃。從這些實驗室培育的微型器官發育的最初幾天起，原始的“祖細胞”就從它們在深層內部的出生地中衝出來，並迅速轉變為神經元和神經膠質細胞，這些特化細胞負責大腦的繁重工作，從思考、感覺和運動到枯燥的神經系統日常維護。但是，這些細胞操之過急了。
在健康發育的人類大腦中，祖細胞會在出生前的存在中花費大量時間進行自我複製，大量增加它們的數量，並推遲變成其他腦細胞。然而，這些不耐煩的祖細胞存在於腦類器官中——這是大腦的微型 3D 版本——由亨廷頓舞蹈症患者的細胞建立，目的是模擬患者幾十年前的實際大腦發育情況。
這是新的證據，表明在他們對這種毀滅性遺傳疾病的理解中，科學家們只瞭解了一半的故事：除了是一種神經退行性疾病外，它也是一種神經發育性疾病，始於子宮內。這些最新發現和其他研究正在促使人們徹底重新思考亨廷頓舞蹈症，這對任何潛在的治療方法可能最有效的年齡具有重要意義。
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新加坡國立大學的神經生物學家馬哈茂德·普拉迪領導了這項類器官研究，他說：“這並非結論性的，但有暗示性證據表明，亨廷頓舞蹈症的神經發育發生了改變。”如果是這樣，那麼如果科學家們發現一種修復突變基因或去除其產生的異常分子的方法，“干預越早越好。”
相比之下，當今最受關注的亨廷頓舞蹈症臨床試驗僅包括成年人，通常是中年人，這反映了一種信念，即大多數突變攜帶者可以安然無恙地活到 30 多歲或更久。事實上，醫生和倡導團體強烈反對對任何 18 歲以下的人進行亨廷頓舞蹈症基因檢測，因為他們認為這樣做毫無益處。根據美國亨廷頓舞蹈症協會的基因檢測指南，“目前對未成年人進行預測性檢測沒有醫療益處，並且可能造成心理社會傷害和降低自尊。”
這種新的理解令人驚訝，因為亨廷頓舞蹈症長期以來似乎是一種典型的神經退行性疾病，在這種疾病中，大腦的迴路，特別是那些控制運動和認知的迴路，在成年早期或中年開始崩潰。確切發生時間取決於基因突變的嚴重程度，這是一種 DNA 重複序列——在名為 HTT 的基因中重複核苷酸序列 CAG，該基因產生一種名為亨廷頓蛋白的蛋白質。
36 個重複序列是正常的；40 個或更多通常會導致患者在 30 多歲時出現亨廷頓舞蹈症症狀，包括行走異常、不自主運動、失去協調性、記憶力喪失、妄想、思考和理解困難、易怒和強迫行為。所有這些都是由於控制運動的紋狀體以及大腦皮層中的神經元死亡造成的。超過 60 個重複序列會在青春期引發症狀。
如果說有什麼，那就是人們可以在幾十年內過正常生活，而沒有懷疑自己攜帶亨廷頓舞蹈症突變（除非他們進行基因檢測），這似乎證實，像阿爾茨海默病或帕金森病一樣，這種疾病會摧毀曾經健康的大腦，但不會在那之前發作。
解釋亨廷頓舞蹈症如何運作的動畫。DOM SMITH/STAT
對在實驗室培養皿中生長的簡單神經元集合以及從亨廷頓舞蹈症患者的幹細胞中生長出來的腦類器官進行的實驗（因此攜帶 DNA 重複序列）現在正在削弱這種信念。總的來說，腦類器官重現了供體大腦的發育過程，從少量細胞生長成具有數百萬個細胞以及數十種細胞型別、迴路和層級的結構——一個能夠自發產生腦電波的複雜實體。
在洛杉磯西達斯-西奈醫療中心領導亨廷頓舞蹈症患者幹細胞產生的實驗室培養神經元研究的生物學家弗吉尼亞·馬蒂斯說：“由於突變從受孕時就存在，因此大腦從一開始就可能受到有害影響，這是有道理的。”但她警告說，對年輕大腦的影響是微妙的，“僅僅因為它是神經發育性的，並不意味著一切希望都破滅了。”
在亨廷頓舞蹈症大腦發育最詳細的研究之一中，普拉迪和他的同事使用兩種幹細胞產生了腦類器官。一批來自人類胚胎幹細胞，這些幹細胞來自捐贈的體外受精胚胎，這些胚胎帶有亨廷頓舞蹈症突變，否則將被丟棄。另一批來自亨廷頓舞蹈症患者的多能幹細胞，透過一項獲得諾貝爾獎的技術，將普通的皮膚或其他成人細胞逆轉回胚胎狀態。
在這兩種情況下，起源細胞都具有不同嚴重程度的突變（45、65 或 81 個 CAG 重複序列）。至少 21 天后，類器官長到蘋果籽大小，直徑約 2 毫米，並且在哪些結構正在出現方面開始模仿 4 個月胎兒的大腦發育。
更引人注目的發現之一是祖細胞未能留在它們起源的空腔中並肆意複製。相反，亨廷頓舞蹈症腦類器官表現出“過早的神經分化”，普拉迪說，它們異常提前地遷移到它們在腦類器官中的最終歸宿，產生神經元（稱為神經發生的過程），並分化成特化細胞。CAG 重複序列越多，祖細胞過早放棄增殖的程度就越顯著。
普拉迪和他的同事深入研究後發現，其中一個原因是：祖細胞的時機不對。它們在生命週期的生長階段停留的時間過長，然後才開始進行復制。這從複製階段偷走了時間。分化開始於細胞複製的縮短期之後立即開始。更多的 CAG 重複序列預示著在第一階段停留的時間更長，增殖的時間更少，以及更早的分化。
他和他的同事在一篇論文中寫道，這是另一個線索，表明“異常的神經發育可能是 [亨廷頓舞蹈症] 病理生理學的一個組成部分”，該論文已提交給一家期刊。
還需要進行更多研究來確定這是否以可衡量的方式影響亨廷頓舞蹈症攜帶者，包括他們的認知、運動或情緒調節。但過早分化的一個後果是，亨廷頓舞蹈症腦類器官皮層神經元中的基因具有不同的開啟-關閉模式。總的來說，與健康人建立的腦類器官相比，它們的 DNA 啟用處於不太成熟的神經元發育狀態，這可能為最終的神經退行性變奠定基礎。
類器官的行為可能解釋了在亨廷頓突變攜帶者身上發現的令人困惑的現象。作為兒童，他們的頭圍（大腦體積的量度）小於健康兒童，但他們離出現症狀還有幾十年。作為成年人，也在出現症狀之前，他們有更大的大腦皮層、更小的基底神經節和更少的白質，白質將訊號從一個神經元傳遞到另一個神經元，從而建立功能性大腦回路。突變攜帶者還具有更大的紋狀體，紋狀體是受亨廷頓舞蹈症影響最嚴重的區域。類器官顯示出可能導致所有這些異常的現象。
馬蒂斯和她的同事在他們的實驗中發現，從青少年發病型亨廷頓舞蹈症患者的幹細胞中建立的神經元——但沒有被誘導形成 3D 類器官——也具有發育異常。她說，連線絲或神經突“更短且不太成熟”。他們去年報告說，“到 40 天時，我們可以看到他們的神經元與健康人的神經元相比存在真正的差異。”
西達斯-西奈的科學家現在正在從培養皿中的細胞轉向三維腦類器官。馬蒂斯說，類器官“能夠更好地展示大腦成熟的過程”，尤其是腦細胞的空間組織。
類器官的一個顯著異常是過度增大的控制運動的紋狀體。科學家在 9 月份報告說，在兒童和青少年中也觀察到這種情況，他們攜帶亨廷頓突變，但在許多年後才會出現症狀。腦部 MRI 顯示，紋狀體的大小最初超過健康年輕人的紋狀體，但隨後在 10 歲至 14 歲之間開始快速回落。這可能是最終病理學的先兆，病理學會加速亨廷頓舞蹈症特有的不自主扭動和抽搐。這就像結構超出了其目標，然後過度補償。
大腦發育可能在亨廷頓舞蹈症中偏離軌道的一個原因是突變蛋白對細胞生命週期的影響。普拉迪解釋說，健康的亨廷頓蛋白會聚集在細胞核深處的細胞分裂所需分子；突變蛋白會搞砸這項任務，削弱祖細胞的增殖能力。
這阻止了類似於星爆的細胞結構生長到正常大小。普拉迪說，自組織星爆，即從中心點輻射出來的神經元集合，分化成大腦的所有特化區域。在正常大腦和正常腦類器官中，它們在發育的早期階段超過 400 微米。但在他的亨廷頓舞蹈症類器官中，沒有一個超過 400 微米，而且很少有大於 200 微米的。星爆大小的差距在類器官的前腦中尤其明顯，前腦在全尺寸大腦中控制著諸如解決問題、計劃和判斷等高階認知。
弗吉尼亞大學醫學院的神經科學家斯科特·蔡特林是該疾病的專家，他說：“越來越多的證據表明，神經發育在亨廷頓舞蹈症中發生了改變。”“但我們尚不知道這是否會在人體內引起任何臨床相關的症狀”，或者改變的神經發育是否會在某種程度上為最終的神經退行性變奠定基礎。
早期神經發育異常不一定引起症狀的一個原因是，大腦的一個區域可以補償另一個區域的缺陷。例如，愛荷華大學的佩吉·諾波洛斯博士領導了 MRI 研究，她說，儘管紋狀體在青少年時期體積會減少，但小腦（也控制運動）會進行補償。
她說，如果異常的神經發育確實會導致亨廷頓舞蹈症毀滅性的成人症狀，那麼預防、治療甚至治癒該疾病的努力將需要比現在更早地關注。例如，一項正在臨床試驗中測試的實驗性療法會使 HTT 基因沉默。只有成年人參與了這項研究，這並不罕見。但人們越來越認識到亨廷頓舞蹈症也是神經發育性的，這表明更早地治療（假設基因沉默候選藥物有效）對於“最大限度地提高預防性治療”是必要的，諾波洛斯說，這樣可以保護正常的神經發育並阻止神經退行性變。