嵌合體，這種由不同動物身體部位組合而成的虛構生物，例如神話中的彌諾陶洛斯，在整個歷史中都吸引著思想家、哲學家和科學家。在生物學中，嵌合體是指由具有不同基因組的細胞組成的任何生物。現在，研究人員創造了一種獨特的嵌合體，以小鼠的形式，其大腦中大鼠神經元取代了喪失的腦功能。嵌合小鼠突出了大腦的適應性，併為研究神經疾病和開發更接近人類的腦組織以進行移植帶來了希望。
本週發表在《細胞》(Cell)雜誌上的兩項研究報告顯示，大鼠神經元可以整合到小鼠大腦中，並使用一種稱為種間囊胚互補（IBC）的方法發育成缺失的迴路，該方法中，研究人員將一個物種的細胞注射到另一個物種的胚胎中，然後將胚胎植入其自身物種的動物體內。研究人員此前曾使用這項技術在小鼠和大鼠體內培育出胰腺和腎臟，但尚未培育出腦組織。
明尼蘇達大學的細胞生物學家安德魯·克萊恩(Andrew Crane)說，這項新工作是“該領域的一大步”，他沒有參與這兩篇論文。“這兩項研究都在回答關於大鼠細胞如何在小鼠體內發育的關鍵問題。”
支援科學新聞報道
如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞報道 訂閱。透過購買訂閱，您正在幫助確保有關塑造我們當今世界的發現和思想的具有影響力的故事的未來。
其中一項研究由德克薩斯大學西南醫學中心的吳軍（Jun Wu）及其同事進行，首先試圖確定研究人員需要切除哪些基因才能阻止特定大腦區域的發育。該團隊使用基因編輯技術CRISPR快速建立了缺乏動物發育所需重要基因的小鼠，並發現敲除Hesx1基因導致小鼠缺乏一個稱為前腦的區域，該區域主要參與複雜的認知和感覺處理。大腦中應該存在前腦的地方仍然存在空隙。
然後，研究人員透過將大鼠幹細胞注射到這些基因改造小鼠的宿主胚胎中進行IBC，以觀察它們如何發育。大鼠細胞與胚胎一起成熟，與宿主細胞整合並建立了缺失的前腦。當研究人員啟用大鼠細胞時，它們能夠向其他神經元傳送訊號。儘管該團隊也使用了小鼠細胞來恢復前腦，但目標是檢視大鼠細胞是否可以做到同樣的事情，從而開啟了組合不同動物細胞以建立腦組織的可能性。明尼蘇達大學的神經科學家沃爾特·洛（Walter Low）說，這項研究是“技術上的傑作”，他沒有參與這項研究。
與此同時，哥倫比亞大學歐文醫學中心的神經科學家克里斯汀·鮑德溫（Kristin Baldwin）及其同事使用相同的方法來檢查大鼠細胞如何在小鼠大腦中增殖。（吳軍也是這項研究的共同作者。）在小鼠胚胎中，他們注射了大鼠細胞，這些細胞也建立了功能連線。
大鼠細胞不僅可以整合到小鼠大腦中，而且還可以恢復缺乏嗅覺感覺神經元的小鼠的缺失功能。由於失去了尋找食物的感覺，失嗅小鼠未能找到埋在墊料中的迷你奧利奧餅乾。但是，注射了大鼠幹細胞的沒有嗅覺神經元的小鼠鑽入墊料中找到了餅乾，表明供體神經元恢復了嗅覺並引發了覓食行為。鮑德溫說，這些小鼠有效地“透過其他物種的鼻子感知世界”。
洛指出，這些研究為發育生物學提供了關鍵見解。儘管大鼠的發育速度通常比小鼠慢，並且大鼠大腦更大，但大鼠細胞將其發育時間調整為小鼠宿主體內細胞的步調，從環境中獲取線索，與其神經元對應物一起生長併成熟到適當的大小。
但並非所有的生長和發育都由宿主決定：當吳軍的團隊觀察細胞表達的基因時，它們仍然保留了其遺傳身份。他說：“外在因素和內在因素之間確實存在著有趣的交叉對話。” 這些嵌合體可以進一步幫助科學家研究大腦的可塑性以及決定發育的關鍵因素。
IBC技術可能有助於研究人員開發改進的腦組織用於研究，並在長期內用於移植。加州大學舊金山分校的分子生物學家比約恩·施韋爾(Bjoern Schwer)說，如果這在非人靈長類動物等動物身上有效，這項技術可以補充神經疾病的動物模型，他沒有參與這項研究。
這些論文揭示了完善該技術的關鍵因素，揭示了同步不同細胞型別生長和發育所需的步驟。洛說：“正是這種[小鼠和大鼠細胞的]同步使它們能夠完美地整合到小鼠的大腦中。” “未來，如果我們想在豬等大型動物體內製造人類器官，我們需要同步細胞的發育，以便細胞在發育過程中相互匹配。”
在他們的研究中，吳軍及其同事觀察到一個可能的障礙：隨著胚胎的發育，細胞的貢獻率，即供體細胞在前腦中所佔的百分比，開始從大約100%下降到60%，這表明小鼠細胞可能正在勝過供體細胞。由於無法控制有多少細胞整合到胚胎中並最終存活下來，導致一些嵌合小鼠大腦中的大鼠神經元多於其他小鼠。因此，“每隻動物都不同”，鮑德溫說。
最終，大鼠和小鼠的基因組非常相似，但如果使用比小鼠和大鼠親緣關係更遠的物種來製造嵌合體，這項技術可能會變得更具挑戰性，因為大腦生理學的差異和免疫反應的可能性將會增加。建立嵌合體也會引發倫理問題。有人擔心來自大鼠或其他物種的供體細胞可能會影響宿主動物的行為和認知。“如果有人試圖將人類細胞放入豬胚胎[以發育大腦]，那意味著什麼？” 克萊恩想知道。
洛說，接下來的步驟是改進這些技術，並在豬等更大的動物身上進行嵌合體實驗，以解決這些問題。開始這些研究將開始揭示“為了使培育可移植的人類器官成為現實，我們需要克服的其他變數”。