2021年11月3日

8分鐘閱讀

心臟病風險評估

透過考慮多種基因變異的累加效應，研究人員可以開發出一種系統，提高他們識別最易感人群的能力

作者：邁克爾·艾森斯坦

Human figures are coloured differently depending on where they stand in the overlapping circles of a Venn diagram.

薩姆·法爾科納

當我們步入中年，我們中的許多人可能會與醫生進行嚴肅的對話，內容涉及血壓、膽固醇水平、飲食和鍛鍊。這些和其他因素都會對患冠狀動脈心臟病的風險產生重大影響。這種疾病是由於心臟動脈狹窄引起的，可能導致心臟病發作或心力衰竭，使其成為全球主要的死亡原因。

但是，只有在生命後期，當心髒病發作的可能性已經開始急劇上升時，對這些風險因素的認識才變得有用。這意味著那些較早患上冠狀動脈心臟病或沒有表現出典型風險特徵的人，可能會被忽略，直到發生嚴重的心臟事件。如果能夠提前預警，個人本可以有充足的機會來改變疾病的程序，這尤其令人遺憾。“幾乎每個人都可以最佳化他們的飲食、身體活動和其他與健康相關的行為，”波士頓馬薩諸塞州總醫院的心臟病專家普拉迪普·納塔拉詹說。“在預防心臟病學中，我們也試圖識別適合藥物治療的個體。”

基因檢測可以提供強大的補充——尤其因為大約一半的冠狀動脈心臟病風險來自基因變異。“基因可能是患者被識別為異常的首要因素，並且可以開啟對話，”納塔拉詹說。冠狀動脈心臟病的基因根源是複雜的，通常是由許多基因組序列變異的綜合影響引起的，而不是單一的罪魁禍首突變。但是，研究人員現在正在開發多基因風險評分，這些評分考慮了這種複雜疾病的多方面起源。

支援科學新聞報道

如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞報道 訂閱。透過購買訂閱，您正在幫助確保有關塑造我們當今世界的發現和思想的具有影響力的故事的未來。

早期資料表明，這種評分可能有助於管理心臟病的公共衛生負擔，因為它使臨床醫生能夠評估哪些患者可能從早期干預（如降低膽固醇的他汀類藥物）中獲益最多。然而，臨床研究人員仍在等待有力的證據，證明這些評分可以朝著正確的方向發展，並預防心臟病發作和中風等不良後果。

積少成多的死亡

識別疾病基因成分的標準策略是一種稱為全基因組關聯研究（GWAS）的工具。這需要調查數千人的基因變異，其中一組人患有所關注的疾病，另一組人代表健康的對照組。隨後的統計分析揭示了哪些序列變異與疾病具有統計學上的顯著關聯——這意味著它們的存在可以可靠地與該疾病聯絡起來。

研究人員已經發表了100多項關於冠狀動脈心臟病的研究，揭示了一些因膽固醇升高等因素而增加風險的基因。然而，那些突出的突變往往是罕見的。邁克爾·井上是英國劍橋大學和澳大利亞墨爾本貝克心臟與糖尿病研究所的計算生物學家，他指出，臨床研究人員現在認識到，大多數個體變異對疾病風險的影響很小。“很快就變得清楚，你必須將這些變異結合起來，才能獲得任何可能有用的資訊，”他說。

這可以透過選擇跨越統計學意義閾值的 GWAS 識別的變異子集來實現，然後評估它們對冠狀動脈心臟病的綜合影響。該分析產生了一個指標——多基因風險評分（PRS）——它可以根據某人基因組中存在的變異數量和估計影響來評估其相對風險。這些測量通常產生一個鐘形曲線分佈，顯示一組人群中冠狀動脈心臟病的預測風險有多大。大多數人處於中間位置，他們的 PRS 幾乎沒有預測價值。“但是對於分佈尾端的人，你將能夠根據風險重新對他們進行分層，”明尼蘇達州羅切斯特市梅奧診所的心臟病專家伊夫蒂卡爾·庫洛說。

值得注意的是，當這些評分更具包容性而不是高度選擇性時，它們往往表現更好。GWAS 通常為統計學意義設定了很高的標準，例如關聯偶然發生的可能性小於兩千萬分之一。這意味著只有幾十個左右的變異通常會符合正式疾病相關的標準。相比之下，透過使用大量具有較弱關聯的變異，即使統計學意義遠低於典型的 GWAS 截止值，也可以提高 PRS 的效能。“我們有證據表明，即使在評分中包含數百萬個變異，似乎也能提高預測能力，”倫敦帝國學院的流行病學家伊萬娜·佐拉基說。

新的風險層級

就其本身而言，這些評分可以實現合理的預測能力。例如，馬薩諸塞州總醫院波士頓分院的塞卡爾·卡蒂雷桑領導的團隊在 2018 年進行的一項有影響力的研究中，使用 PRS 識別出英國生物樣本庫資料庫中一組患冠狀動脈疾病風險至少高出三倍的人1。這些人約佔英國生物樣本庫人口的 8%。

但是，由於 PRS 產生的風險概況與傳統臨床風險評分產生的風險概況不同，因此這兩種方法可以——而且應該——結合起來，以實現更大的效用。2020 年對一個大型芬蘭人群進行的一項研究2 表明，PRS 可以成功識別出僅根據他們的生活方式或生理指標而不會被警覺到的冠狀動脈心臟病高風險個體。“這對於年輕年齡組尤其明顯，這並不太令人驚訝，因為[傳統的]臨床評分是針對中年佇列開發的，”赫爾辛基大學的遺傳學家薩穆利·裡帕蒂說，他是這項研究的負責人。事實上，只有當評估中包含 PRS 時，才能預測到 13% 的早發性冠狀動脈心臟病病例。

薩穆利·裡帕蒂和他的同事在赫爾辛基大學研究常見覆雜疾病的遺傳學。圖片來源：Veikko Somerpuro

另一項英國生物樣本庫研究3 也表明，並行使用兩種風險評分方法可能比單獨使用其中一種方法捕獲更多有首次發生心血管疾病風險的個體。“我們估計，如果您將多基因評分與傳統風險因素一起使用，則可以大致增加 7% 的事件預防數量，”該研究的主要作者之一井上說。如果這種篩查在英國人口範圍內進行，則理論上可以在十年內預防數萬起心血管疾病事件。

其他研究發現，預測能力的提升幅度有限。例如，佐拉基和她的同事在 2020 年對英國生物樣本庫參與者進行的一項研究表明，新增 PRS 僅識別出 4.4% 的更多高風險人群，而這些人原本不會根據黃金標準的臨床指標被檢測到4。“這很適度，但它可能在某些情況下或在風險分層工具中用於進一步細化某些風險類別時很有用，”她說。

這種可變性可能來自多種因素，包括用於生成評分的演算法、用於開發和測試評分的人群構成，以及用於評估佇列中個體健康狀況的程式。這使得直接比較各個評分變得困難。為了解決這一障礙，井上實驗室的研究人員與其他歐洲合作者合作開發了多基因評分目錄——一個用於共享和比較 PRS 資料的線上資源。“它實現了可重複的開放科學，真正有助於支援多基因評分的外部驗證，”井上說。他的團隊還合作發表了最近的 Nature 出版物，強調了 PRS 開發中的最佳實踐5。

面向大眾的 PRS

儘管存在這種異質性，但 PRS 研究普遍證明了提高冠狀動脈心臟病風險評估敏感性的能力。井上對將 PRS 新增到篩查武器庫的前景感到興奮，尤其是在基因檢測變得更加普遍的情況下。“我們有一個潛在的非常有用的風險因素尚未得到實施，”他說。“現在的挑戰是如何部署它。”

為了為 PRS 的實施建立堅實的基礎，隨機對照臨床試驗必須表明，它們可以安全地減少低風險人群的不必要治療，或者透過指導高風險患者及時干預來預防心臟病發作。早期研究給出了一些樂觀的理由。2017 年，納塔拉詹、卡蒂雷桑和他們的同事對一項關於他汀類藥物治療冠狀動脈粥樣硬化（動脈中膽固醇積聚，可能導致冠狀動脈心臟病）的試驗資料進行了回顧性分析。他們發現，由 PRS 識別出的最高風險類別的人群從治療中獲得了更大的預防益處6。這導致心血管疾病事件的風險降低了 44%，而其餘人群的風險降低了 24%。

PRS 結果也可能說服人們更好地照顧自己。在對 7000 多名芬蘭人進行的一項研究中，裡帕蒂和他的同事發現，根據 PRS 被告知自己患動脈粥樣硬化高風險的個體，比低風險類別的人更有可能採取積極的健康措施，例如戒菸或諮詢醫生，可能性高出 27%7。

但是，由於基因組學領域持續存在的種族和民族偏見，多基因風險評分的效用也受到限制。在 GWAS 研究中，即使是在人口多樣化的國家進行的研究，歐洲血統的個體也嚴重超額代表。“令人震驚的是，只有大約 5% 或 6% 的這些人是非洲血統，”庫洛說。2020 年，他的團隊表明，對於歐洲血統的人群，PRS 在冠狀動脈心臟病方面提供了強大的預測效能，但在非洲血統的人群中，預測能力卻低得多8。“作為一名臨床醫生，我不得不轉向一位非裔美國人說，‘我不確定這個 PRS 與您有多大相關性’，這讓我感到非常不舒服，”庫洛說。

好訊息是，曾經代表性不足的人群的基因資源正在迅速增長。這些資源包括多項亞洲生物樣本庫計劃和 H3Africa 計劃，該計劃旨在建立整個非洲的基因組研究能力。庫洛對收集更豐富的非洲人群資料機會感到特別興奮，這可能本質上為理解全世界的基因變異提供了一塊羅塞塔石碑。“走出非洲假說認為我們都起源於非洲，”他說，“因此，如果我們擁有來自非洲人群的基因標記，我們可能會擁有非常強大的泛祖先評分。”這些可能包括在歐洲人群中罕見但在心血管疾病風險方面可能產生不成比例的強烈影響的變異。

強大且具有廣泛代表性的 PRS 的價值可能不僅限於幫助臨床醫生管理患者的心臟健康。這種方法還為更好地理解最終為心血管疾病奠定基礎的生物過程提供了路線圖，從而增強了提供個性化護理的潛力。例如，庫洛預測，有可能在 PRS 中識別出將疾病風險升高專門與脂質轉運、炎症或其他可能使用特定藥物選擇性靶向的過程聯絡起來的基因概況。“這是一個等待研究人員探索的全新領域，”他說。

本文是 Nature Outlook：心臟健康 的一部分，這是一份編輯上獨立的增刊，由第三方提供財政支援。 關於此內容。

參考文獻

  1. Khera, A. V. et al. Nature Genet. 50, 1219–1224 (2018).

  2. Mars, N. et al. Nature Med. 26, 549–557 (2020).

  3. Sun, L. et al. PLoS Med. 18, e1003498 (2021).

  4. Elliott, J. et al. J. Am. Med. Assoc. 323, 636–645 (2020).

  5. Wand, H. et al. Nature 591, 211–219 (2021).

  6. Natarajan, P. et al. Circulation 135, 2091–2101 (2017).

  7. Widén, E. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2020.09.18.20197137 (2020).

  8. Dikilitas, O. et al. Am. J. Hum. Genet. 106, 707–716 (2020).

© .