放射性疏忽:抗輻射藥物在哪裡?

美國食品藥品監督管理局(FDA)批准用於治療和預防輻射病的藥物,尚需數年時間


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儘管有廣泛的碘化鉀可用於減輕空氣、食物或飲料中放射性碘的攝入暴露,但對於那些已經或將要暴露於高水平直接輻射的人,仍然沒有神奇的藥物可以給予。

但在日本福島第一核電站發生災難的數年前,美國政府已經開始投入數百萬美元的合同,以加速開發對抗危險劑量電離輻射的藥物。

美國國防部武裝部隊放射生物學研究所(AFRRI)的專案顧問馬克·惠特諾爾表示,軍方“對在輻射前或輻射後很短時間內給予的藥物非常感興趣”,該研究所牽頭了最近的開發工作。

除了核攻擊或事故引起的輻射病外,抗輻射藥物還可用於接受癌症放射治療的人、免疫系統較弱的人,甚至用於進行長途太空旅行的宇航員。

致命暴露
根據暴露的型別,輻射會帶來廣泛的健康風險。急性放射綜合徵(通常稱為輻射病)與接觸空氣傳播或食物傳播的放射性同位素(包括碘131、鍶90或鈽)引起的健康影響不同,後者與癌症等更長期的健康問題相關。

暴露於核反應堆堆芯或武器等來源直接發射的強烈輻射的人,例如在日本受損的福島核電站處理危機的某些工人,可能會遭受嚴重的感染和胃腸道損傷(此外還有皮膚灼傷、脫髮和其他症狀),這可能在幾天或幾個月內導致死亡。

輻射暴露還會損害骨髓,減少人體白細胞和血小板的供應。這使人們更容易感染以及不受控制的出血。在極端水平下,它還會損害胃壁和中樞神經系統。

可用的治療方法側重於使用抗生素來預防感染,以及輸血以補充白細胞和血小板。

另一種已經上市的藥物,一種稱為非格司亭(以紐普京銷售)的粒細胞集落刺激因子(G-CSF),會刺激骨髓產生更多白細胞。美國疾病控制與預防中心表示,它適用於因放射治療導致白細胞計數下降的癌症患者,並且已被認為是核電站輻射緊急情況的可能治療方法。根據美國疾病控制與預防中心的資料。然而,惠特諾爾說,它並不能解決過度出血的風險,他指出,“血小板[凝血體]的流失確實是輻射後死亡的主要原因。”

因此,研究人員一直在嘗試開發可以在暴露前後針對失血以及輻射對身體的其他影響的藥物。對於那些因工作而面臨危險的第一響應者和軍事人員來說,預防性的“輻射防護劑”尤其令人嚮往。

但是對於許多可能在不知不覺中捲入核事故或襲擊的人來說,克利夫蘭生物實驗室的首席科學官安德烈·古德科夫說,“需要一種可以在輻射事件發生後儘可能長時間給予的緩解劑”,該公司目前正在測試一種抗輻射藥物。他們的藥物名為CBLB502,似乎可以在輻射暴露後約48小時內保護靈長類動物。

另一種正在研發的藥物Ex-RAD(由Onconova Therapeutics生產)已被證明,如果在暴露前或暴露後給予,可以保護小鼠免受直接輻射造成的長期損害。他們希望使其在暴露前24小時內給予有效。動物研究表明,即使在劑量後幾周內,它也可以對暴露產生保護作用。

另一種型別的療法,CLT-008(由Cellerant Therapeutics生產)是基於細胞的,並以靜脈注射的方式給藥;它承諾採用不同型別的治療來增強白細胞。在動物研究中,在輻射暴露後三到五天內給予是有效的。儘管它需要更完善的醫療設施,但這可能對於那些能夠接受一線藥物的人來說是一種後續治療。Cellerant總裁拉姆·曼達拉姆說:“你可以對人們進行分類,然後適當給藥。”惠特諾爾將其描述為“一種橋樑療法,可以讓患者存活一段時間,同時他自己的免疫系統和造血系統可以恢復。”

確定有效性
開發這些藥物很困難,而測試它們可能更加棘手。它們只能在人體中進行系統性的安全性檢查,而不是有效性檢查。Onconova負責Ex-RAD產品開發的資深副總裁馬諾吉·馬尼亞爾解釋說:“我們只能在健康的志願者中進行評估,因為我們不能讓人暴露於輻射。”

由於公司不能隨意照射人體受試者,美國食品藥品監督管理局允許此類藥物在兩種動物模型(通常是小鼠和猴子)中測試療效,並且僅在健康人中測試安全性。

到目前為止,人體安全性試驗規模較小:CBLB502在美國約150人中進行了測試,Ex-RAD在100人以下進行了測試。馬尼亞爾在談到最初的人體Ex-RAD安全性研究時說:“結果非常令人鼓舞。”“我們在試驗中沒有看到任何與藥物相關的不良事件。”

由於只有如此小的渠道可供使用,惠特諾爾和他的團隊會在開發階段的早期盡職調查地評估化合物。他指出,研究人員必須“儘早查詢毒性,以確保沒有阻礙者”。

但是,在考慮批准這些藥物之前,安全性試驗需要規模更大。作為修改後的審批流程的一部分,監管機構還“希望很好地理解損傷機制”以及藥物本身如何起作用,惠特諾爾說。

儘管對於FDA來說,某些細節可能仍需要解析,但研究人員已經可以解釋基本原理。CBLB502有助於觸發細胞因子和趨化因子的釋放(參與細胞內通訊),從而促進骨髓和胃腸道的再生。Ex-RAD還透過細胞內通訊起作用,修復受損的DNA並阻止細胞死亡(凋亡)。

為災難做好準備
儘管具有潛在的應用、政府投入的數百萬美元的研究資金以及FDA的快速通道地位,但防止人們在強烈的輻射暴露後死亡的藥物,在準備在下一次核緊急情況發生時分發之前,仍然面臨著額外的障礙。

儘管紐普京(一種癌症藥物)已被指定用於暴露於極端輻射的人,但它必須冷藏,並且必須注射或靜脈注射。而且,惠特諾爾指出,“它偶爾會出現嚴重的副作用,因此需要在醫生的護理下進行給藥。”

在發生自然災害、事故或核攻擊時,這些物資以及提供給藥的臨床環境能否在附近區域方便快捷地為人們所用是值得懷疑的。

不過,馬尼亞爾說,國防部“希望有一種可注射的藥物,可以由第一響應者和戰場上的軍事人員使用。”但藥丸形式更容易大規模分發。

CBLB502需要注射,因為它含有一種蛋白質,如果吞嚥,該蛋白質會在胃中被消化。但是,古德科夫指出,即使在高溫下,該液體也非常穩定。

同樣,Ex-RAD僅透過注射在人體中進行了測試。但是,研究人員正在研究口服制劑。他們還擁有一個使人們可以自己注射的裝置。馬尼亞爾說:“我們開發了一種自動注射器,志願者可以在那裡進行自我給藥,以模仿人們自己給藥的真實情況。”
激發投資
推銷一種可能被政府作為應急措施而採用的藥物,並不總是像新的重磅膽固醇藥物那樣吸引投資者。

正如惠特諾爾指出的那樣,“這些都不是大型製藥公司”,儘管政府一直在透過合同和撥款提供幫助,但組建更大規模的人體試驗以證明安全性需要“大量的資金”。

但是,擴大其中某些藥物的應用範圍可能最終會產生額外的興趣。正如惠特諾爾指出的那樣,“有很多患者需要刺激他們的血液系統。”

其中一些藥物也可能在癌症治療方案中找到用武之地。動物和體外研究表明,CBLB502可能有效地幫助減輕放射治療期間對健康細胞造成的損害,而不會保護腫瘤細胞。研究人員尚不確定為什麼會出現這種情況。可能是因為核因子-κB(NF-κB)輕鏈增強劑,即活化B細胞訊號傳導增強劑(可促進骨髓中祖細胞的存活以及對細胞死亡(凋亡)的抵抗力)已經在腫瘤細胞中被啟用,因此該藥物會增強健康細胞中的活性,但無法再增加其在腫瘤細胞中的活性。但是,仍有更多工作要做。Onconova的人員指出,他們目前並未將Ex-RAD用於癌症治療,因為其審批流程與他們目前正在進行的針對輻射病的審批流程截然不同。

而且新的候選藥物也在不斷湧現。正如惠特納爾所指出的,他們不得不開發一個初步的篩選程式,以優先考慮哪些化合物需要進一步測試,因為他們“每年只有資金測試一到兩種”。下一步還將包括嘗試“透過結合具有不同機制的藥物來提高療效,希望能夠產生某種協同作用”。

但首先,這些藥物必須證明其自身是安全的。

惠特納爾在美軍放射生物學研究所(AFRRI)工作,透過他的角色參與了幾種正在開發的藥物研究,他說他不想偏袒任何一種藥物來猜測哪種藥物可能會首先獲得批准。但很有可能,至少還需要幾年時間,這些療法才能準備好對抗伽馬射線的影響。克利夫蘭生物實驗室的目標是在 2012 年底之前向 FDA 提交 CBLB502 的批准申請。Onconova 希望最早能在 2013 年提交 Ex-RAD 的機構批准申請。而 Cellerant 預計至少還需要四年才能收集足夠的資料來提交其化合物。

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