加利特·布萊徹從沒想過要開始吸菸，但在以色列軍隊服役期間，她屈服了。“在以色列軍隊裡，人人都吸菸，”她說。她堅持了一年多，但一次特別乏味的任務打破了她的決心。“我每週要開車三個小時穿過沙漠好幾次，”她說。“我開始犯困。”
回到平民生活後，她曾在一種名為安非他酮（也稱為 Zyban）的抗抑鬱藥物的幫助下戒菸兩次，這種藥物可以減輕煙癮和戒斷症狀，但每次她都又開始吸菸。六年前，她參加了一項針對嘗試戒菸但失敗的人的新療法的臨床試驗。從那以後她就再也沒吸過煙。“服用 Zyban 後，當我看到其他吸菸者時，總是會感到渴望，”布萊徹說。“但這次是真正的厭惡；我無法忍受聞到香菸的味道。”
幫助布萊徹的治療方法稱為重複經顱磁刺激 (TMS)，它使用磁場刺激大腦中與成癮有關的區域。試驗中對戒菸率的影響不大，但與安非他酮相當，後者會阻斷大腦中的尼古丁受體。但這足以說服美國食品和藥物管理局 (FDA) 在 2020 年 8 月批准使用重複 TMS 來幫助人們戒菸。
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然而，致力於這種戒菸新方法的科學家們尚未完成工作。由於重複 TMS 的實施方式存在諸多變數，來自世界各地的研究人員現在正致力於彙集他們的知識並使方法標準化，以幫助該領域向前發展。對成癮神經迴路的理解正在不斷提高，這有助於找到使治療更有效的方法。一些研究人員正在探索使用腦成像技術來為個體量身定製治療方案。
一項關鍵性試驗
布萊徹是 262 名被招募來測試該療法的吸菸者之一。“這些人都是煙癮非常大、吸菸多年的菸民，”以色列內蓋夫本-古裡安大學的神經科學家亞伯拉罕·贊根說，他領導了這項研究。一半的參與者透過頭盔內的線圈接受了對他們大腦的真實刺激，而另一半人則接受了來自第二個線圈的假刺激，該線圈會產生類似的聲音和頭皮上的感覺，但不會產生影響大腦的磁場。
刺激的目標是他們的外側前額葉皮層和更深層的腦島，強度設定為使每位接受者的拇指移動所需水平的 120%。贊根說：“為了使腦刺激有效，您需要使用有意義的強度和頻率。” 這對患者來說是不舒服的。“這就像頭部觸電一樣，您會感覺到下巴在鉗緊，”布萊徹說。“這不算太痛苦，但也不舒服。”
布萊徹和她的其他參與者最初在每週工作日接受治療，持續三週，然後在接下來的三週內每週接受一次治療。對於治療組和假治療組的人來說，每次半小時的治療都始於旨在引發渴望的挑釁性線索，以啟用神經迴路。贊根說：“當一個迴路處於活動狀態時，它更容易發生改變。” 之後，所有參與者都接受了一次簡短的勵志談話。
在治療期結束後，透過自我報告和監測尿液中的可替寧（尼古丁在體內分解時形成的一種產物），對參與者的吸菸行為進行了四周的監測。在此時仍未吸菸的任何人在 12 周後再次接受評估。到那時，接受完整治療方案的人中仍有 28% 沒有吸菸，而接受假刺激的人中只有 12%。治療組的人也報告說他們對香菸的渴望明顯減少。
贊根說：“看看戒菸者的百分比，這不算太好。” 他說，其他治療方法，如尼古丁替代療法，因其更高的戒菸率而獲得 FDA 批准。但這些療法通常是在煙癮較輕、過去嘗試戒菸但失敗次數不如贊根的參與者那麼多的菸民身上進行的測試。其中一些研究的結果也純粹基於自我報告的行為和對一氧化碳的呼吸測試，這隻能檢測一個人是否在吸菸後幾小時內吸過煙。“一週前吸一支菸後，您仍然可以找到可替寧的痕跡，”贊根說。“數字很小，因為我們對戒菸的標準非常嚴格，但它們絕對具有臨床意義。”
尤霍·約薩是芬蘭圖爾庫大學的神經科醫生。圖片來源：Suvi Harvisalo/圖爾庫大學
磁刺激的副作用似乎也很小。在試驗期間，最常見的不良反應是頭痛和不適。然而，由於存在癲癇發作的風險，現在已獲批准的治療方法只能在醫療監督下進行。儘管在他的關鍵性試驗中沒有參與者出現癲癇發作，但贊根表示，來自治療其他疾病的報告表明，大約每 5,000 名 TMS 接受者中可能會有 1 人出現癲癇發作。
贊根說，美國的一些健康保險提供商已經將 TMS 作為抑鬱症的治療方法承保，但尚未將其作為戒菸的治療方法承保。“但他們應該這樣做，因為慢性阻塞性肺病和癌症等造成的住院費用和工作日損失要高得多，”他說。目前，在美國各地，主要是在美國，有 50 多箇中心和精神科醫生診所提供該治療，在歐洲和印度也有少數中心提供該治療。精神科醫生和醫生可以將患者轉診到 TMS 中心，這些中心也直接向消費者推銷該治療方法。
渴望成功
TMS 於 2008 年首次獲准用於治療抑鬱症。十年後，強迫症的治療也獲得了批准。它在成癮治療中的應用才剛剛開始：布萊徹參與的試驗是首個針對任何形式成癮的非侵入性腦刺激治療的多中心隨機對照試驗。馬薩諸塞州波士頓哈佛醫學院的神經科醫生邁克爾·福克斯說：“針對導致症狀的大腦回路已被證明對治療多種腦部疾病很有價值。” “我們樂觀地認為它可以幫助成癮患者。”
成癮不是一種行為，而是一個複發性迴圈模式。該迴圈的特徵包括對與藥物相關的線索的敏感性增加和對藥物獎勵的預期，以及在獎勵到來時對這些獎勵的敏感性降低。人們還會經歷自我控制能力受損、壓力增強和負面情緒。神經科學家已經確定了許多與這些狀態和行為有關的大腦區域，包括執行自我控制的前額葉皮層和被認為整合自主神經資訊與動機和情感，從而產生渴望體驗的腦島。
在贊根職業生涯的早期，他曾在馬里蘭州巴爾的摩的國家藥物濫用研究所從事動物模型獎勵處理研究。他了解到，電刺激大鼠的大腦會以與反覆接觸可卡因相反的方式影響參與獎勵迴路的某些受體。“我想，我們必須研究特定區域的刺激是否可以誘導成癮行為的改變，”他說。2007 年，時任以色列雷霍沃特魏茨曼科學研究所研究員的贊根發表了一篇論文，證明了這一點。“這是有史以來第一項表明腦刺激（在大鼠身上）可以減少尋藥行為的研究，”他說。“與此同時，我開始開發將這些動物研究應用於人類的應用。”
首批針對戒菸的重複 TMS 研究刺激了前額葉皮層，發現其效果令人鼓舞，但效果短暫。為了尋求更持久的影響，贊根和他的同事開始深入大腦，朝著腦島方向探索。另一項 2007 年的研究發現，腦島受損的人比大腦其他部位受損的人更有可能擺脫煙癮。贊根的假設是，電刺激腦島可能會產生類似的結果，從而干擾渴望。“如果我們降低腦島皮層的興奮性，我們將減少渴望，”他說。
首次人體試驗中使用的標準“8 字形”線圈無法深入大腦以到達腦島。因此，贊根使用了一種他在美國期間幫助開發的新設計，該設計可以到達大腦的更深層區域。該線圈的專利現在由馬薩諸塞州伯靈頓的醫療技術公司 BrainsWay 持有，該公司開發了試驗中使用的線圈，現在向治療中心供應裝置（贊根是 BrainsWay 的科學顧問）。其他研究人員現在正在研究贊根和他的同事開發的線圈如何用於靶向其他幾個大腦區域。
出乎意料的解釋
對 TMS 的研究發現，高頻刺激通常會使大腦的某個區域更興奮，而低頻刺激可以降低活動。由於贊根和他的團隊的目標是抑制渴望，他們預計針對腦島的低頻刺激會產生預期的效果。令他們驚訝的是，事實恰恰相反：高頻刺激被證明是有效的。
對這種違反直覺的結果的一種可能的解釋是，儘管高頻 TMS 的急性效應是增加興奮性，但重複刺激的長期效應反而是抑制性的。贊根說：“如果我們每天刺激病理迴路，持續幾天，我們[可能]會擾亂資訊的處理。” “這是解釋它的一種方式。”
然而，這並非唯一的理論。贊根說：“另一種理論是我們沒有完全到達腦島。” 支援該療法的作用可能來自刺激大腦不同區域的觀點可以在去年發表的一項針對腦損傷患者的研究中找到。由芬蘭圖爾庫大學神經科醫生尤霍·約薩領導的一個團隊繪製了 129 名患者的大腦圖，所有患者都有損傷區域。所有參與者在獲得這些損傷時都是吸菸者，但其中 34 人在受傷後立即戒菸，此後就再也沒有渴望過香菸。
那些戒菸者的腦損傷並非都在腦島中。“許多導致吸菸成癮中斷的損傷並沒有影響到腦島，這表明腦島並不是全部，”約薩說。然而，所有導致戒菸的損傷確實共享一個共同的大腦回路。約薩稱之為成癮緩解網路，其中大腦的許多部分形成不同的節點。其中一些區域是正節點，也就是說，這些區域的活動與其他地方網路中活動增加有關。其他大腦區域形成負節點，這些負節點與其他地方活動減少有關，這可能是由於與網路的抑制性連線。
這一發現可能對理解重複 TMS 如何幫助人們戒菸產生巨大的影響。這表明，為了使成癮患者受益，刺激大腦活動的裝置應以負節點為目標。在仔細研究贊根的工作後，約薩認為這可能正是他們的 TMS 療法正在做的。“他們非常慷慨地分享了他們的線圈產生的場模型，而最強的啟用實際上是在內側額極皮層，”約薩說——他們網路中最大的負節點。“這與他們對該區域的興奮性刺激完全一致，”他說（參見“電擊和繪圖”）。
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明尼蘇達州明尼阿波利斯市明尼蘇達大學的精神科醫生哈米德·埃克蒂亞里說，現在的證據指向額極區域是關鍵的治療靶點。“當我們讓人們接觸與藥物相關的線索時，額極區域會被啟用，”他說。內側額極皮層不僅與贊根打算靶向的腦島相連，還與邊緣系統的幾個部分相連，如杏仁核和伏隔核。“這些對於喚醒，對於對藥物感到興奮非常重要，”埃克蒂亞里說。因此，刺激大腦的這一個區域可能會影響到許多其他與成癮有關的區域。“我的想法是，當我們靶向額極區域時，我們正在以有益的方式調節那些皮層下區域，”埃克蒂亞里說。
精加工
隨著研究人員瞭解如何以及在何處最佳地刺激大腦，重複 TMS 治療可能會變得越來越複雜。可以以不同方式靶向多個區域的裝置已經在開發中。約薩說：“這就是該領域正在緩慢發展的方向。” 例如，一些區域可以被激發，而另一些區域則被抑制。贊根說，BrainsWay 正在研發一種多通道刺激器。“我的實驗室裡有一個原型，”他說。
被靶向的區域不是與 TMS 相關的唯一變數：刺激的頻率、強度、持續時間和模式也可能影響結果，治療療程的數量也是如此。其中大部分幾乎沒有被探索，更不用說優化了。約薩說：“引數空間是巨大的。” “我希望我們的發現有助於縮小空間部分，這樣我們至少知道要靶向哪裡。”
TMS 治療成癮的最佳管理方式的不確定性導致了各種各樣的試驗設計，這在一定程度上解釋了為什麼去年發表的對該領域總體上具有支援性的薈萃分析帶有一個警告，即可用的證據使作者只能對他們的評估抱有較低的信心。為了解決這個問題，許多在該領域工作的研究人員已經開始在成癮醫學 tES/TMS 試驗國際網路 (INTAM) 的旗幟下進行合作。他們的目標是分享方案並提出最佳實踐，找出他們知識中的差距，並加速建立基於非侵入性腦刺激的有效成癮治療方法。該組織於 2019 年發表的一篇共識論文的主要作者埃克蒂亞里說：“我們需要一個由專家組成的村莊共同努力來解決這個問題。” “我們試圖協調世界各地的努力，以確保人們瞭解不同實驗室正在做什麼。”
埃克蒂亞里還在追求另一種最佳化：個性化。“不同人的大腦差異很大，”他說。這意味著，例如，最佳刺激內側額極皮層的確切位置可能因人而異。埃克蒂亞里和他的同事正在尋找使用腦成像來描述這些差異並提高靶向精確度的方法。由加利福尼亞州斯坦福大學的研究人員領導的一個團隊已經在以這種方式個性化重複 TMS 治療。一項使用名為 SAINT（斯坦福加速智慧神經調節療法）方案的臨床試驗發現，其活性治療組的抑鬱症狀減輕了 53%，而接受假刺激組的抑鬱症狀減輕了 11% —— 這一結果促成了 FDA 於去年 9 月的批准。“這就是我們對尼古丁和其他型別的成癮的想法，”埃克蒂亞里說。
許多研究人員希望重複 TMS 不僅對戒菸有效，而且對治療廣泛的物質成癮甚至行為成癮也有效。約薩和他的同事已經發現，與酒精濫用風險較低相關的腦損傷顯示出與吸菸網路相似的連線模式7。“這並不能證明它與酒精中毒的發現完全相同，但它表明這些發現可能與其他濫用物質有關，”約薩說。
現在判斷重複 TMS 是否會對成癮醫學產生其支持者設想的影響還為時過早。但即使在其目前的初始形式中，該技術也已被用於幫助一些人戒菸。迄今為止，受助人數可能不多，但對於那些對其有效的人來說，益處是巨大的。“我真的鬆了一口氣，我戒菸了，因為孩子們、氣味和我的丈夫都不喜歡煙味，當然還有健康問題，”布萊徹說。“我永遠不會再吸菸了。”