猶大·福克曼的生活在 1998 年 5 月的一個早晨發生了意想不到的轉變。那天，《紐約時報》頭版文章宣佈，波士頓哈佛醫學院教授福克曼發現兩種天然化合物，血管抑素和內皮抑素，透過切斷癌症的血液供應，顯著縮小了小鼠的腫瘤。這篇報道還引用了諾貝爾獎得主詹姆斯·沃森的話：“猶大將在兩年內治癒癌症。” 沃森最終收回了這句話，但媒體的狂熱浪潮已經席捲全球，將福克曼轉變成抗擊癌症的非自願英雄。
早在福克曼成為新聞頭條之前，他在醫學界的聲譽就已確立。作為一名猶太教拉比的兒子，他在 20 世紀 50 年代還是學生時就開發了第一臺可植入式房室起搏器。後來，他率先使用第一批可植入式聚合物來實現藥物緩釋。34 歲時，當他成為哈佛醫學院聘請的最年輕的外科教授時，他已經在研究阻止新血管形成的方法——這個過程稱為血管生成——以阻止腫瘤生長。他的想法最初受到腫瘤學家的質疑，但如今已成為一個研究領域的基礎，該領域正引起極大的興趣。目前至少有 20 種對血管生成有影響的化合物正在人體中進行測試，用於治療包括癌症、心臟病和視力喪失在內的一系列疾病[參見“密切關注阻斷劑”]。但是，過早的宣傳繼續在媒體、公眾和股市中產生不成比例的希望。最近，我們在波士頓兒童醫院的實驗室裡會見了福克曼，詢問了他的工作以及內皮抑素和血管抑素臨床試驗的進展。——塞爾吉奧·皮斯托伊和基亞拉·帕爾梅里尼
是什麼讓抗血管生成藥物成為癌症治療中一種有希望的策略？
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許多實驗表明，腫瘤的生長和轉移都依賴於血管生成。除非腫瘤招募到自己的私有血液供應，否則它們無法生長。這就是為什麼微血管內皮細胞[毛細血管內壁細胞]對於新血管的生長至關重要，並已成為癌症治療的重要靶點。抗血管生成化合物不像化療那樣直接攻擊腫瘤細胞。相反，它們會關閉內皮細胞，使其不會產生新的血管，腫瘤最終會停止生長。血管抑素和內皮抑素的作用是腫瘤特異性的。因此，您對生物體幾乎沒有或只有很少的不良影響。靶向內皮細胞有一些優勢：這些細胞在基因上是穩定的，這意味著它們不會發生突變。相比之下，腫瘤細胞容易發生突變，並因此經常產生耐藥性。因此，對於血管生成抑制劑來說，獲得性耐藥性的發展（在化療中很常見）不太可能發生。此外，每個內皮細胞可以支援多達 100 個腫瘤細胞；這意味著透過敲除少量內皮細胞，您就可以影響數百個腫瘤細胞。
突如其來的名氣對您的日常工作有何影響？
起初，我感到巨大的壓力。患者隨時都在打電話，許多人飛往波士頓。我們僱用了三個人專門負責全天候回答患者和媒體的諮詢。[新聞]在這些藥物完成臨床試驗之前，就提高了人們對血管生成抑制劑的期望和需求。另一方面，今天有很多患者還活著，因為他們接受了抗血管生成藥物的治療：沙利度胺用於治療多發性骨髓瘤，或低劑量干擾素α用於治療鉅細胞骨腫瘤或血管母細胞瘤。對於任何一種新的治療方法，何時告知公眾始終存在一個難題。如果太早，醫生就會被患者要求獲得無法獲得的藥物的電話所包圍。如果太晚，批評者會說，晚期疾病患者的希望被摧毀了。我們自己的研究工作因大量電話而暫時受到影響，但從長遠來看，影響是微乎其微的。
內皮抑素在人體中的首次試驗於兩年前開始。到目前為止結果如何？
內皮抑素臨床試驗的規則與 FDA 為任何其他癌症藥物設定的規則相同。在試驗的第一階段，您只能從極少數其他選擇均已失敗的患者開始，緩慢增加劑量以測試藥物的安全性。所有 I 期研究都表明，內皮抑素和血管抑素都具有良好的耐受性，並且幾乎沒有副作用。這是這些藥物最令人興奮的地方。平均而言，患者接受化療的時間不能超過六週，因為要麼副作用太多，要麼腫瘤逃逸[對治療產生耐藥性]。到目前為止，還沒有患者報告因不良反應而[不得不]停止服用內皮抑素。此外，有些患者的病情變得穩定，他們恢復了精力和體重。在少數患者中，腫瘤也有緩慢的消退。[結果於 5 月在美國臨床腫瘤學會會議和 2002 年 9 月的《臨床腫瘤學雜誌》上報告]。去年春天，內皮抑素進入 II 期，以測試其對罕見的胰腺神經內分泌腫瘤的療效。[其他 II 期試驗於 5 月開始（內皮抑素治療轉移性黑色素瘤）和 7 月開始（血管抑素和化療治療非小細胞肺癌）。]
儘管如此，這些結果與您在小鼠身上觀察到的顯著改善相去甚遠。為什麼在人體中複製這些實驗如此困難？
嗯，首先，這些[I 期]實驗主要旨在測試藥物的安全性，而不是其療效。其次，當您用小鼠進行實驗時，您可以增加劑量，組合使用不同的藥物，並選擇您想要在哪些腫瘤和哪個階段嘗試它們。當然，對於人體來說，規則很嚴格：您只能給晚期腫瘤患者服用單一藥物，從非常低的劑量開始。例如，我們發現當內皮抑素和血管抑素聯合使用時，在小鼠身上產生了最顯著的效果，但 FDA 不允許在 II 期結束前，甚至可能在 III 期早期[大規模、有許多人類患者]試驗結束前，同時使用這兩種藥物。此外，我們有證據表明，如果在腫瘤早期給藥，這些藥物會更有效。另一個複雜之處在於，每個腫瘤都會釋放不同數量的血管生成刺激物。例如，一些乳腺癌只產生一種血管生成因子，而另一些則產生六種。這意味著您必須根據特定腫瘤來平衡劑量，就像您根據糖尿病的血糖水平來調整胰島素劑量一樣。但這並不是您進行臨床試驗的方式。您不能從您認為對每位患者都有效的劑量開始：每個人都必須堅持固定的方案。但是我們開始瞭解到，當藥物獲得批准後——我不知道那將是幾年之後——醫生不會像您使用青黴素那樣，僅僅停留在相同的劑量上。
在內皮抑素和血管抑素最初被譽為奇蹟療法之後，現在許多人說它們沒有達到預期。您對媒體對您工作的起起落落有何感想？
我認為這些藥物與任何正在進行臨床試驗的藥物並沒有什麼不同。每個人的期望都不一樣。例如，研究人員的期望可能與公眾或媒體不同。假設您閱讀了內皮抑素 I 期試驗的摘要，其中說該藥物已顯示出“線性藥代動力學”。對於早期試驗來說，這是一個非常好的發現，因為它意味著藥物的血液水平與預測的劑量增加直接相關。但同樣的報告可能會誤導公眾。記者很難解釋任何新藥臨床試驗的諸多障礙，公眾也很難理解，平均而言，大多數藥物需要 7 到 10 年才能獲得批准。對期望的偏差也來自於數十年來經典化療的經驗。使用化療，您期望看到腫瘤快速消退，因為這些藥物直接殺死癌細胞；但這對於血管生成抑制劑來說並非如此，血管生成抑制劑旨在關閉血液供應，從而使腫瘤逐漸減速並最終停止生長。
您認為抗血管生成藥物的臨床試驗應該遵循不同的規則嗎？
不。目前的臨床試驗指南基於確定安全性和有效性，並且執行良好。但是，我們不能忘記抗血管生成療法和傳統化療之間的差異。例如，某些定義並不具有相同的價值。一個例子是“疾病穩定”一詞。對於傳統化療來說，它通常意味著“失敗”，因為它可能不會持續很長時間，並且可能伴有許多副作用和生活質量下降。相比之下，對於抗血管生成療法，病情穩定的患者幾乎沒有任何症狀，如果長期治療，產生耐藥性的風險也較小。一些患者將這種情況稱為“患有癌症但沒有疾病”。在這種情況下，“疾病穩定”一詞具有完全不同的含義。
您是否參與了內皮抑素和血管抑素的臨床試驗？
試驗正在波士頓、德克薩斯州休斯頓、威斯康星州麥迪遜以及荷蘭阿姆斯特丹和烏得勒支的中心進行，由經驗豐富的腫瘤學家監督。我沒有直接參與。但是，我們的實驗室幫助開發了正在這些試驗中評估的一些血液測試，並且我幫助腫瘤學家設計試驗。
您對這些藥物的未來有何期望？
我的願景是，在沒有任何重大副作用或耐藥性的情況下，這些藥物可以與其他藥物或放射療法聯合使用，幾乎終生使用。從長遠來看，在未來 5 到 10 年內，我們可以提出以下問題：治療癌症的耐藥性風險和嚴重的副作用是否可以降低？癌症是否可以轉化為像糖尿病或心臟病這樣的慢性可控疾病？
塞爾吉奧·皮斯托伊是一位常駐義大利阿雷佐的自由科學記者。可以在 www.greedybrain.com 上找到他
基亞拉·帕爾梅里尼是義大利週刊雜誌 Panorama 的常駐科學撰稿人。