利用流行的基因組編輯工具 CRISPR 治療人類多種疾病的前景正變得越來越現實。
CRISPR–Cas9 的醫療應用在 2019 年取得了輝煌的成績。首批人體試驗結果開始緩慢公佈，更多試驗也已啟動。在未來幾年，研究人員正展望 CRISPR 基因組編輯技術更先進的應用，這些應用可能為治療從血液疾病到遺傳性失明等一系列疾病奠定基礎。
但是，儘管迄今為止 CRISPR 基因組編輯臨床試驗的結果令人鼓舞，但研究人員表示，現在判斷該技術在臨床上是否安全有效還為時過早。
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“在將這項技術應用於治療人類方面，一直存在著適當的謹慎，”費城賓夕法尼亞大學的腫瘤學家愛德華·斯塔特馬爾說。“但我認為我們開始看到這項工作的一些成果。”
自從研究人員發現 一種名為 CRISPR–Cas9 的分子防禦系統（微生物利用該系統抵禦病毒和其他入侵者）可以被 利用來改寫人類基因以來，僅僅過去了七年。
從那時起，基因編輯因其修改胚胎的潛力而備受關注——如果這些胚胎註定要 成為人類，那麼這種應用在倫理和法律上都充滿了爭議。但與此同時，科學家們一直在測試 CRISPR 一項爭議較小的能力，即停用或糾正其他細胞中的問題基因，從而治療多種疾病。
2016 年，中國研究人員宣佈，他們已 首次對一名患者進行了 CRISPR–Cas9 療法治療，旨在對抗癌症。在從一名參與者的血液中提取的細胞中，研究人員停用了編碼一種名為 PD-1 的蛋白質的基因，PD-1 可以抑制免疫系統，但也可能在此過程中保護癌細胞。然後，科學家們將這些細胞重新注入患者體內。
到 2019 年，美國政府的 clinicaltrials.gov 資料庫列出了十幾項正在進行的試驗，這些試驗正在測試 CRISPR–Cas9 作為治療從癌症到 HIV 和血液疾病等一系列疾病的方法。
到目前為止，在這些試驗中接受治療的人太少，無法對 CRISPR–Cas9 療法的安全性或療效得出任何確鑿的結論。來自兩項試驗的初步結果——一項是將基因編輯過的血細胞移植到一名男子體內以治療 HIV 感染，另一項是將基因編輯過的血細胞移植到三人體內以治療某些形式的癌症——顯示沒有臨床改善的跡象。
進展跡象
在這兩種情況下，移植的細胞都在接受者的骨髓中蓬勃生長，沒有出現任何嚴重的安全問題，但沒有產生明顯的醫療益處。在接受 HIV 治療的男子中，研究人員試圖使用 CRISPR 停用一種蛋白質，許多 HIV 毒株都利用這種蛋白質進入細胞。但據研究人員在 9 月份報告，只有 5% 的移植細胞被編輯過——不足以治癒疾病。北京大學幹細胞研究員、這項工作的主要作者之一鄧宏魁說，該研究已被擱置，研究人員正在探索提高這一比例的方法。
有早期跡象表明，另一項試驗可能會取得更大的成功。位於馬薩諸塞州劍橋市的 CRISPR Therapeutics 和位於馬薩諸塞州波士頓市的 Vertex Pharmaceuticals 已經治療了兩名患有遺傳性疾病鐮狀細胞貧血症和 β-地中海貧血症的患者。這兩種疾病都會消耗血液中攜帶氧氣的血紅蛋白分子：其理念是利用 CRISPR 停用一個原本會關閉另一種血紅蛋白生成的基因。早期結果表明，這種治療可能緩解了這些疾病的一些症狀，但需要對參與者進行更長時間的跟蹤觀察才能確定。
其他研究人員已經迫不及待地想要超越在培養皿中編輯細胞的階段。Intellia Therapeutics 執行長約翰·倫納德說，挑戰在於找到將基因編輯機制運送到體內所需部位的方法。Intellia Therapeutics 是一家位於馬薩諸塞州劍橋市的生物技術公司，專注於 CRISPR–Cas9 基因組編輯。“遞送方法非常重要。”
去年 7 月，位於馬薩諸塞州劍橋市的製藥公司 Editas Medicine 和位於都柏林的 Allergan 啟動了一項試驗，透過編輯眼細胞來治療遺傳性疾病萊伯先天性黑矇 10 型，該疾病可能導致失明。研究人員將把一種含有編碼 CRISPR 基因組編輯機制的 DNA 的病毒注射到眼睛中，從而繞過將這些工具透過血液輸送到特定組織的需要。病毒將負責將基因組編輯工具運送到細胞中。這是首次嘗試在體內進行 CRISPR–Cas9 基因編輯的試驗，早期結果可能在今年公佈。
北卡羅來納州達勒姆市杜克大學的生物工程師查爾斯·格斯巴赫說，這將是該領域的一個里程碑時刻，並可能為未來針對其他器官的試驗鋪平道路。但他和其他人表示，他們希望研究人員最終將不再使用病毒將基因組編輯機制穿梭到細胞中。滅活的病毒有時仍可能引起免疫反應，並且只能攜帶有限數量的 DNA。
縮小尺寸以適應
更重要的是，麻省理工學院和哈佛大學博德研究所的化學生物學家安德魯·安扎隆說，目前一些基因編輯工具的尺寸太大，無法裝入常用的基因治療病毒中。這些工具包括被稱為 先導編輯器 的增強型 CRISPR 系統，該系統於 2019 年末首次報道，可能比 CRISPR–Cas9 更精確、更可控。
Intellia 正在尋找繞過病毒的方法。該公司已與瑞士製藥巨頭諾華公司合作開發脂肪奈米顆粒，這些奈米顆粒可以在基因組編輯分子在血液中傳播時保護它們，並且還可以穿過靶細胞的膜。
這些顆粒傾向於在肝臟中積聚，研究人員正在努力開發能夠滲透到其他組織（如肌肉或大腦）的顆粒。但倫納德說，目前 Intellia 將專注於肝臟疾病，並計劃在今年啟動其首個技術試驗。“可以說，這是在走路之前先爬行，”他說。
格斯巴赫說，目前正在測試的所有技術都不是研究人員為基因組編輯的長期應用所設想的那樣。“人們正在採取的方法是我們今天可以做到的事情，”他說，“但不是如果我們能夠設計出理想的藥物會做的事情。”
倫納德說，當他與投資者會面時，他們經常要求知道未來六個月內將取得哪些醫學進展。“我們盡力描述這一點，但我總是以一句結尾：‘你能想象一個沒有基因編輯的未來嗎？’”他說。“我還沒有遇到過任何說是‘可以’的人。”
本文經許可轉載，並於2020 年 1 月 6 日首次發表。