首個比較非法迷幻藥裸蓋菇素與傳統選擇性血清素再攝取抑制劑 (SSRI) 抗抑鬱藥的隨機對照試驗發現，前者在既定指標上改善抑鬱症狀的效果與後者相當，且副作用更少。然而，這項研究規模相對較小，並非明確旨在展示這些藥物在其他幸福感衡量標準上的效果。
在《新英格蘭醫學雜誌》週四發表的一項研究中，精神病學家 David Nutt、心理學家 Robin Carhart-Harris 以及當時均在倫敦帝國理工學院的其他研究人員，對 59 名參與者進行了為期六週的試驗，參與者被分為兩組。一組接受全劑量裸蓋菇素（“神奇蘑菇”中的活性成分）聯合心理治療。另一組每天服用 SSRI 依他普侖，外加兩劑微量裸蓋菇素聯合心理治療。所有參與者都患有重度抑鬱症 (MDD)，重度抑鬱症在特定年份影響大約 10% 的美國人口。
研究人員此前曾進行過一項開放標籤試驗（受試者和從業者知道他們接受哪種治療）以及四項關於裸蓋菇素治療抑鬱症和焦慮症的隨機對照試驗。但到目前為止，尚無隨機對照試驗直接比較裸蓋菇素與 SSRI。
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“傳統抗抑鬱藥長期以來一直主導著精神病學領域，因此將裸蓋菇素（仍然是一種非法藥物）與標準一線治療方法進行比較是值得注意的，” Carhart-Harris 說，他現在就職於加州大學舊金山分校的神經景觀中心。裸蓋菇素被指定為 Schedule I 類物質，定義為“目前沒有公認的醫療用途且具有高度濫用潛力”。“這項研究清楚地表明，我們需要改變裸蓋菇素的法律地位，因為它與資料明顯不符，” Carhart-Harris 說。
研究人員使用多種測量方法來評估研究物件的抑鬱症狀，並採用 16 分快速抑鬱症狀量表-自評 (QIDS-SR-16)（一份自我評估問卷）作為研究的主要結果。QIDS-SR-16 平均得分未顯示單獨接受裸蓋菇素組和接受 SSRI 組在六週後存在統計學上的顯著差異。
但裸蓋菇素組在自殺意念、快感缺乏症（缺乏感受快樂的能力）以及稱為蒙哥馬利-艾斯伯格抑鬱評定量表 (MADRS) 和漢密爾頓抑鬱評定量表 (HAM-D) 的標準心理抑鬱評分方面，顯示出明顯更大的降低。Carhart-Harris 特別指出，在 QIDS-sR-16 問卷的 16 個專案中，許多差異非常顯著：裸蓋菇素組 70% 的受試者對治療有反應，而 SSRI 組為 48%。緩解率的差異也具有統計學意義：裸蓋菇素組的緩解率為 57%，而依他普侖組為 28%。
“檢視他們的資料，我非常清楚地看到，這兩組之間存在實質性差異，而且方向完全符合我們的預測，”約翰·霍普金斯大學迷幻藥和意識研究中心主任 Roland Griffiths 說，他沒有參與這項研究，但去年在 JAMA Psychiatry 上發表了他自己的“里程碑式”論文：第一項檢查 裸蓋菇素治療 MDD 的隨機對照試驗。
“帝國理工學院的這篇新論文最引人注目的方面之一是它的發表刊物，《NEJM》，這標誌著主流醫學的地位，” 加州大學洛杉磯分校的精神病學家 Charles Grob 說，他也沒有參與這項研究，並且研究裸蓋菇素和其他迷幻藥已有數十年。他被引用最多的論文研究了裸蓋菇素減輕晚期癌症患者焦慮和提高生活質量的能力。“這也表明了我們作為一個社會的現狀，” Grob 說。“2006 年，當我們開始為我們的 癌症研究 招募志願者時，這非常具有挑戰性。” 相比之下，進行新試驗的科學家們被志願者淹沒了：他們最終篩選了 1000 人，從中僅選擇了 59 人。
Carhart-Harris 說，該團隊預計，如此大量的“自我推薦”，其中大多數人對裸蓋菇素的偏好強於 SSRI，可能會影響研究結果。接受依他普侖的人可能會表達失望，而接受裸蓋菇素的人可能會比 10 年前進行研究時取得更大的進步。許多因素使得對迷幻療法進行仔細的統計學審查變得困難，並提出了對於如此強烈的精神活性藥物，是否有可能“盲法”受試者接受的治療的問題。
研究人員試圖透過告訴兩組人員他們都將接受裸蓋菇素來儘量減少這種影響，以建立相等的期望。他們給兩組人員都提供了標準的迷幻藥劑量體驗：一次延長的 4 到 6 小時療程，期間每位受試者被指示在蒙上眼睛並聽音樂的同時靜臥，房間裡有一到兩名治療師提供支援。分配到裸蓋菇素組的參與者被給予 25 毫克劑量的裸蓋菇素以獲得充分效果。依他普侖組的參與者被給予 1 毫克亞感知“微劑量”，沒有明顯的迷幻效果。最後，在第一次給藥後，研究小組給每位受試者一瓶藥片，並指示他們每天服用一片：依他普侖組接受 SSRI，而裸蓋菇素組僅服用安慰劑。
“這是一個非常令人興奮的話題，但這確實需要非常嚴格的科學方法來真正瞭解這些治療的安全性和有效性，”耶魯大學醫學院精神病學副教授兼耶魯抑鬱症研究專案主任 Gerard Sanacora 說，他沒有參與這項研究。“這是一個相對較少人數的研究，沒有安慰劑組，因此我們從這些資料中可以得出的結論有限，”他說。“我認為這些資料很有希望，值得進行這項研究。但有時興奮確實會超過科學，因此我們需要誠實地說出侷限性是什麼。”
Sanacora 還指出，研究的心理治療部分（對依他普侖組和裸蓋菇素組都給予了等量的準備、諮詢和後續行動）是不尋常且值得注意的。每位參與者總共接受了 38 到 40 小時的心理治療，大約是大多數迷幻藥研究中受試者接受的正常量的兩倍。“那種社會心理干預確實非常強大，”他說。
“對我們來說，真正重要的是要認識到，在研究中，兩組都表現良好，他們都表現良好的原因是這項研究中投入瞭如此多的關懷和關注，” 心理學家 Rosalind Watts 說，她是該論文的合著者，也是該研究臨床部分負責人。她現在是 Synthesis 諮詢委員會的成員，Synthesis 是荷蘭一家提供迷幻療法靜修中心的機構。荷蘭是少數幾個裸蓋菇素（以松露形式）合法的司法管轄區之一。在俄勒岡州，公民在 2020 年 11 月投票決定將裸蓋菇素療法合法化用於醫療目的。
Watts 說，迷幻療法的心理成分往往被科學家和媒體低估，但人們認為它對療法的療效至關重要，特別是由於這些體驗可能令人不安、強大、困惑甚至可怕。“安全感”和與治療師的“聯盟”對於任何心理突破通常至關重要。對於許多患有抑鬱症的患者來說尤其如此，他們在多次治療失敗後往往缺乏嘗試新療法的信心。
“我以為這種藥可能對某些人有效，但可能對我無效。我非常害怕，因為我不太信任我的大腦；我覺得它總是在與我作對，” 英國 32 歲的註冊護士 Ali Thorne 說，她在患有抑鬱症二十年後參加了這項試驗。“我認為這項試驗——包括裸蓋菇素和心理支援——真的救了我的命。”（研究結束後，參與者被告知他們接受了哪種治療。）
然而，雖然一些受試者在試驗結束後經歷了持久的益處，但其他人又復發了抑鬱症。Leonie Schneider 是一位 44 歲的希臘女性，居住在英國，她是再次抑鬱的參與者之一，此前她經歷了一段特別具有挑戰性的不幸事件時期，其中包括因 COVID 造成的嚴重財務困難以及家人患有絕症。“我變得比我一生中任何時候都更加抑鬱，而且更加困難，因為我在試驗前已經停止服用以前依賴的藥物。此外，COVID 開始爆發，我沒有通常用來應對的穩定支柱，”她說。
然而，Schneider 指出，二十年來嘗試多種 SSRI 抗抑鬱藥以及談話療法並沒有給她她需要的韌性。“抗抑鬱藥通常感覺只是對心理健康的一種姑息治療方法，”她說。相比之下，“[裸蓋菇素] 試驗給了我開始這項工作並建立情感韌性的工具。”
“雖然針對面臨死亡並因絕症而抑鬱的人的研究可能顯示，一次裸蓋菇素療程即可帶來持久的改變，但如果有人因不明原因抑鬱了幾十年，則不太可能僅透過一兩次劑量就能緩解，” Watts 指出。
當試驗在 2020 年 3 月結束時，正值 COVID-19 大流行爆發之際，Watts 和團隊的其他成員為感覺需要額外支援的試驗參與者設定了線上治療課程。Schneider 很快就報名參加了，Thorne 也報名參加了，還有 16 名其他參與者，他們一年來定期與研究心理學家以及彼此線上會面。這延長了被稱為“整合”的時期，在此期間，個人理解他們在裸蓋菇素的影響下感受到的幻覺和頓悟。
“人們將迷幻療法描述為一下午的 25 年療法。它絕對可以有那種感覺，但它不是靈丹妙藥，而且只是一下午，” Schneider 說。“真正的魔力不在於給藥日，而在於你之後所做的工作。”