“一定要在雜貨店停一下，不要去漢堡王，”賈瑪·邦德在2012年的一個晚上用手機指示她的丈夫去買冰塊。“他們的冰塊融化得太快了。” 當時38歲，懷孕近九個月的邦德需要幾袋冰塊來保持腳下浴缸裡的水溫涼爽，她的腳又紅又腫又痛。她已經學會用垃圾袋把腳包起來，這樣冰水就不會損傷她的皮膚。幾個月前，邦德還是一位健康的年輕女性，在一家安裝太陽能電池板的公司做辦公室工作，過著或多或少正常的生活。現在她幾乎離不開舒適的水浴，除了淋浴，“那簡直是折磨。”
邦德住在加利福尼亞州聖羅莎市，患有一種叫做紅斑性肢痛症（EM）的疾病——在希臘語中是“紅肢疼痛”的意思——患者的手或腳會產生嚴重的灼痛，對輕微的溫暖溫度或輕微的壓力都異常敏感。對於像邦德這樣的大多數患者來說，這種疾病的發生沒有明確的解釋（它與懷孕沒有已知的聯絡）。雖然EM很罕見，每百萬人中只有約13人患病，但各種形式的慢性疼痛卻非常普遍，而且往往起源神秘。
據估計，美國有1億人正在與慢性疼痛作鬥爭，最常見的是背痛、頭痛或關節炎。總而言之，慢性疼痛影響的美國人比糖尿病、癌症和心臟病的總和還要多，而且花費也更多：根據2012年的一項分析，每年在醫療保健和勞動力損失方面高達6350億美元。痛苦造成的損失是無法估量的。應對痛苦的人們面臨著殘疾、抑鬱、情緒和睡眠障礙、藥物和酒精成癮以及自殺風險增加。琳達·波特是美國國家神經疾病和中風研究所的疼痛政策顧問，也是美國國立衛生研究院位於馬里蘭州貝塞斯達的疼痛政策辦公室主任，她稱慢性疼痛是“一個巨大的公共衛生問題，但尚未得到充分的認識和解決。”
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疼痛的存在是有原因的：它為我們提供了針對身體損傷的內建警告，迫使我們在手被嚴重燒傷之前將其從熱爐子上移開，或者停止在骨折的腿上行走。但有時，在威脅消失很久之後，疼痛仍然持續存在。雖然慢性疼痛可能莫名其妙地出現，但一般來說，它可以分為兩類：炎症性疼痛——例如骨關節炎引起的疼痛——和神經性疼痛，通常源於損傷、疾病或其他損害造成的神經損傷。
眾所周知，慢性疼痛很難治療，神經性疼痛尤其具有挑戰性，部分原因是常見的抗炎藥物，如布洛芬和萘普生幾乎不起作用。嗎啡和其他阿片類藥物是治療嚴重短期疼痛的黃金標準。但它們也伴隨著副作用，從便秘和嗜睡等常見症狀，到危及生命的呼吸抑制。長期使用這些藥物的人會逐漸對這些藥物產生耐受性，需要越來越高的劑量，從而增加風險。成癮和濫用也是阿片類藥物的嚴重問題：現在美國因過量服用這些處方止痛藥而死亡的人數比因過量服用可卡因和海洛因的總和還要多。目前用於治療慢性疼痛的其他藥物包括最初用於治療癲癇和抑鬱症的藥物，但這些藥物也有侷限性。儘管可能對未出生的嬰兒有風險，邦德還是接受了阿片類藥物、抗驚厥藥和抗抑鬱藥的混合治療，以幫助她入睡並降低她危險的高壓力水平。
更安全、更有效的藥物一直未能實現科學界的最佳努力，但這種情況正在開始改變。最近的發現為藥物開發開闢了幾個有希望的新途徑。“研究人員現在透過專注於疼痛的分子訊號通路取得了很大進展，”波特說。“有希望了。”
接力賽
為了理解控制慢性疼痛的新努力，瞭解疼痛是如何產生的很有用。疼痛始於一種刺激，由稱為傷害感受器的特殊神經細胞檢測到，這些神經細胞將其觸角遍佈身體內外表面。可能損害身體的刺激——極高或極低的溫度、機械力或大量化學威脅——會啟用這些神經末梢。然後，末梢將訊號迅速傳送到傷害感受器的細胞體，這些細胞體位於脊髓外側的背根神經節中。從那裡，傷害感受器將威脅傳遞給脊髓中的神經元。這些神經元反過來會觸發大腦廣泛的疼痛網路，包括參與思考和情緒的區域（這解釋了為什麼安慰劑和分心有時可以緩解疼痛）。
像所有神經訊號一樣，疼痛資訊透過稱為動作電位的電事件從神經元的一端快速傳遞到另一端，動作電位是由離子（帶電的鈉原子和鉀原子）流過細胞膜產生的。這些離子透過膜上的微小孔隙移動，這些孔隙稱為離子通道，由蛋白質構成，蛋白質的形狀會變為開放或閉合構型。在傷害感受器的末梢，特殊的離子通道會檢測可能的威脅，例如熱或從附近受損細胞溢位的化學物質。當這些通道開啟時，正離子湧入細胞，微妙地改變膜兩側的電壓平衡。這種變化反過來又會觸發對特定電壓敏感的其他離子通道。當足夠多的這些電壓門控離子通道開啟時，由此產生的離子流會引發動作電位，動作電位會沿著神經元的整個長度快速傳遞——很像體育場人群做人浪。動作電位最終導致神經遞質在脊髓中釋放，這是一種化學資訊，將資訊傳遞給相鄰的神經元。
過去20年對疼痛的大部分了解都集中在離子通道上：它們如何檢測熱和組織損傷等訊號；哪些離子通道是疼痛訊號傳導所必需的，而不是起輔助作用；也許最緊迫的問題是，哪些通道可以作為靶點，安全地消除不需要的疼痛訊號。
研究人員和製藥公司長期以來都知道，阻斷神經末梢的鈉通道可以緩解疼痛——例如，短效區域性麻醉劑利多卡因和奴佛卡因會堵塞鈉通道，不僅麻木疼痛，還會麻木它們所應用的所有感覺。在人類和其他哺乳動物中發現了九種電壓門控鈉通道，每種通道都響應略有不同的電壓而開放。阻斷所有這些通道將產生破壞性影響，因為鈉通道存在於身體的所有神經細胞以及包括大腦和心臟在內的其他組織中；不加選擇地阻斷可能會干擾引起心跳、呼吸和運動的訊號。因此，多年來，科學家們一直在尋找聖盃：僅限於身體疼痛感應細胞的鈉通道。
在20世紀90年代後期，研究人員透過發現三種電壓門控鈉通道更接近這個目標，這三種通道似乎只存在於周圍神經網路（而不是脊髓和大腦）中，而這通常是疼痛訊號開始的地方。被指定為NaV1.7、NaV1.8和NaV1.9，所有這三種通道主要存在於傷害感受器和一些其他參與感覺的神經元中。（“Na”代表鈉，“V”代表電壓，數字表示它們在九個已知通道家族中的位置。）一旦鑑定出編碼這些通道的基因，研究人員就能夠在實驗動物中操縱這些通道的活性。在接下來的10年中，測試證實，至少在小鼠中，使感覺NaV靜止可以減輕神經性疼痛。
到2000年，NaV通道被視為藥物開發的有希望的靶點，但製藥公司需要動物研究以外的證據來證明重大投資的合理性。這些資料來自四篇關鍵論文，這些論文將NaV1.7與人類疼痛聯絡起來。2004年，北京的一個研究小組在兩個中國紅斑性肢痛症（邦德在懷孕期間自發出現的疾病）遺傳形式的家庭中發現了NaV1.7基因的突變。2005年，耶魯大學醫學院和康涅狄格州退伍軍人事務醫療保健系統的斯蒂芬·瓦克斯曼和蘇萊曼·迪布-哈吉證實，這些突變導致NaV1.7過度活躍，可能引起疼痛。不久之後，倫敦大學學院的約翰·伍德和他的同事報告說，另一種疾病——陣發性劇烈疼痛障礙（導致直腸、眼睛和下巴疼痛）——也是由過度活躍的突變NaV1.7通道引起的。至關重要的是，當時都在劍橋大學的傑夫·伍茲和詹姆斯·考克斯在2006年表明，NaV1.7中消除其功能的突變也消除了任何疼痛感覺，從而造成了一種罕見且危險的疾病，這種疾病常常導致因未感覺到的傷害而死亡。這些在不尋常的遺傳疾病中的發現共同證實了NaV1.7在人類疼痛感覺中的重要性。
瓦克斯曼探索罕見的遺傳疾病，他說，因為它們可以用作“指向可能更常見的病理途徑的指標”。2012年，他與荷蘭的合作者一起，將這一飛躍擴充套件到更常見的疾病。小纖維多神經病變是一個廣泛的標籤，用於描述周圍神經（通常是手或腳）中疼痛感應神經的損傷。大約一半被診斷患有該疾病的患者有可識別的神經損傷來源，例如糖尿病，但在另一半患者中，疼痛的原因仍然是個謎。瓦克斯曼和他的荷蘭合作者檢查了不明原因病例患者的DNA，發現近30%的患者的NaV1.7基因存在突變，9%的患者的NaV1.8基因存在突變，另外3%的患者的NaV1.9基因存在突變。瓦克斯曼的研究小組還發現，因神經損傷而患有慢性疼痛的人，受損神經中NaV1.7通道的數量有所增加。
這些發現足以讓製藥公司認真追求感覺特異性鈉通道。輝瑞公司多年來一直在開發針對NaV1.7和NaV1.8的藥物，雖然現在說何時可以推出新的止痛藥還為時過早，但輝瑞公司位於北卡羅來納州達勒姆的疼痛和感覺障礙研究部門Neusentis的尼爾·卡斯爾報告說，已有幾種藥物正在患者身上進行測試。與利多卡因等舊藥不同，這些較新的分子並非靶向鈉通道的主要孔隙，鈉通道的主要孔隙從一種通道亞型到下一種通道亞型幾乎完全相同。相反，它們作用於通道的電壓感應區域，該區域因通道而異，這使它們具有更高的特異性，並且據推測，更安全。2013年，卡斯爾的研究小組報告發現了一種選擇性靶向NaV1.7電壓感測器的化學物質。卡斯爾說，這種分子“具有非常高的選擇性，因此它們不會影響心臟或肌肉功能”——至少在早期測試中是這樣。
與此同時，杜克大學的一個研究小組也在以NaV1.7電壓感測器為目標，但他們使用的是抗體——一種來源於免疫系統的分子。根據6月份發表的一項研究，該抗體可以緩解小鼠的炎症性和神經性疼痛，並且可以緩解瘙癢，這使得該方法在緩解疼痛領域可能實現三重功效。探索毒液中某些成分對NaV1.7的作用的研究人員也取得了一些進展。
升溫
鈉通道不是唯一被標上靶心的靶點。另一種稱為瞬時受體電位通道V1 (TRPV1) 的離子通道因其受高溫和辣椒素（賦予辣椒灼熱感的化學物質）啟用而聞名，並且主要限於疼痛感應細胞。自從大衛·朱利葉斯和他在加利福尼亞大學舊金山分校的同事在1997年發現TRPV1基因以來，科學家們一直在熱衷於尋找可以透過關閉該通道來消除疼痛訊號的分子。
美國國立衛生研究院的波特說，“長期以來，TRPV1一直是如此有希望但又如此難以捉摸的靶點。” 早期關閉它的阻滯劑具有難以控制的副作用，例如身體過熱和對可能導致燒傷的熱不敏感。該通道還感知酸、蜘蛛毒素和促進炎症的物質，最近已成為感覺訊號的複雜整合器。“最好的藥物不會擾亂通道的核心熱感應能力，”朱利葉斯說。它只會平息過度活躍的通道。
朱利葉斯的研究小組在2013年12月向前邁進了一步，當時他們發表了TRPV1在各種狀態下的結構的第一個高解析度影像。這些資訊應有助於研究人員找到一種僅在通道呈現引起疼痛的形狀時才阻斷通道的方法。
被誤解的疼痛
大多數神經性疼痛患者都會經歷其三個特徵：對疼痛刺激的超敏反應；無緣無故發生的自發性疼痛；以及異痛症，使無害的觸控感覺疼痛。（異痛症導致淋浴的衝擊水對邦德來說感覺像折磨。）雖然對離子通道的研究有助於解釋超敏反應，但另一項研究澄清了異痛症是如何產生的。通常，疼痛訊號和非疼痛觸控訊號沿著從皮膚神經到脊髓再到大腦的單獨通路傳播，但在異痛症的情況下，訊號在脊髓中交叉：觸控感應神經元啟用疼痛通路。
主要是日本的研究人員和加拿大的兩個研究小組（一個由魁北克精神健康大學研究所的伊夫·德·科寧克領導，另一個由多倫多病童醫院的邁克爾·索爾特領導）弄清了事情出錯的原因。在動物研究中，他們發現，為了響應神經損傷，小膠質細胞（神經系統自身類似吃豆人的免疫細胞）釋放一種訊號，導致脊髓神經元減少其離子轉運分子KCC2（“KC”代表氯化鉀）的補充。轉運蛋白的作用是維持細胞內外氯離子微妙的平衡。在正常情況下，脊髓中稱為中間神經元的小神經細胞調節疼痛和非疼痛感覺通路之間的通訊。它們阻止普通的觸控引起疼痛，但允許舒緩的撫摸暫時緩解疼痛。然而，當脊髓神經元失去KCC2時，這種通訊就會出錯，輕微的觸控也會引發疼痛。研究人員推測，如果可以恢復KCC2水平，不正確的訊號傳導就會停止。
在2013年11月，德·科寧克和他的同事報告發現了一種化合物，可以增強透過KCC2的氯化物轉運。該藥物恢復了脊髓神經元中氯離子和電功能的平衡。此外，它還減輕了大鼠的神經性疼痛跡象。KCC2增強劑在動物中是安全且無副作用的，即使在高劑量下也是如此。
雖然到目前為止這項工作僅在動物身上進行，但KCC2轉運蛋白的某些方面使其成為人類療法的絕佳靶點。德·科寧克說，與其他全面抑制離子通道的藥物不同，例如，這種轉運增強劑只會影響有缺陷的細胞。具有功能性KCC2的細胞將像往常一樣繼續工作，並且該藥物不會過度增強它們的活性。實驗表明，該藥物不是改變KCC2的行為方式，而是將更多的轉運蛋白引導到細胞表面。更全面地瞭解這種交通管制如何運作對於開發安全有效的止痛藥至關重要。
個性化疼痛治療
大多數研究人員認為，醫學的未來是個性化的，這意味著個人的基因和對特定藥物的敏感性將決定最佳的治療方案和預防疾病的最可靠方法。在慢性疼痛管理領域，這個未來才剛剛出現。“我們很想能夠說出每個患者具體出了什麼問題。然後我們就可以說，‘哦，你服用這種藥，而你服用另一種藥，’”牛津大學的神經學家大衛·本內特說。但即使在最好的綜合疼痛管理中心，治療也往往主要依賴於反覆試驗。
然而，現在，患有影響NaV通道的罕見基因突變的患者正在幫助展示個性化疼痛治療的道路。例如，大多數因遺傳性NaV1.7突變而患有紅斑性肢痛症的灼痛患者並沒有因卡馬西平（一種有時用於治療疼痛的抗癲癇藥物）而得到幫助。然而，一個患有該疾病的家庭有一種特殊的突變（有很多型別），這種突變對該藥物反應良好。透過研究該家庭突變通道的分子結構和功能，瓦克斯曼和迪布-哈吉能夠看到卡馬西平如何平息通道的過度活躍，然後能夠準確地預測它對稍有不同的突變也有效。瓦克斯曼說，這些發現令人興奮，因為它們表明，對於患有遺傳性紅斑性肢痛症和那些患有更常見疼痛疾病的患者來說，基於個人基因構成進行治療“並非不切實際”。
至於賈瑪·邦德，她的症狀在她提前幾周生下一個健康的男嬰之前突然停止了。出乎意料的是，旨在幫助嬰兒肺部成熟的類固醇注射對他母親起到了神奇的作用。“我在半夜醒來，”她回憶說，“我的腳不疼了——這在六個多月裡從未發生過。” 沒人能解釋原因。症狀確實又回來了，但再也沒有懷孕期間那麼嚴重。“如果我站立很長時間，就會有直接的結果：我會疼痛，”邦德說。“我正在控制它，而且我沒有用藥，這真是太棒了。我希望能夠被治癒。” 疼痛研究人員也希望為邦德和像她這樣的數百萬患者帶來緩解。