作者：Maryn McKenna，來自 Nature 雜誌
多年來，羅伯特·道姆學會了尊重他的對手。1995 年，他和他在伊利諾伊州芝加哥大學兒童醫院的同事們正在調查影響了他們急診科二十多名兒童的感染。三名兒童患有快速發展的肺炎。第四名兒童的臀部肌肉中長了一個拳頭大小的膿腫。第五名兒童的細菌已經侵入了腳骨。這些感染對包括甲氧西林在內的許多常見抗生素具有耐藥性。令道姆驚訝的是，罪魁禍首是 MRSA——耐甲氧西林金黃色葡萄球菌——一種被認為只在住院病人中傳播的細菌。但這些孩子在生病前幾個月都沒有去過醫院。
很少有研究人員願意接受這些影響。道姆與《美國醫學會雜誌》的編輯就一篇報告這些病例的論文爭論了 18 個月，該論文表明，這種菌株是危險的，在社群中獲得，並且在基因上與醫院菌株不同。他的文章最終於 1998 年發表，現在被廣泛認為是目前每年導致數百萬人次就診醫生和醫院的流行病的早期預警。
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道姆是一位兒科傳染病醫生，也是芝加哥大學 MRSA 研究中心的創始人，他仍在對這種流行病發出警報。他認為這場戰鬥比以往任何時候都更加緊迫，現在他認為自己知道如何贏得這場戰鬥。聖誕節前幾天，他和加州大學洛杉磯分校進行疫苗研究的醫生布拉德·斯佩爾伯格發表了一篇文章，呼籲開發一種能夠戰勝金黃色葡萄球菌的疫苗。“我們無法治療它，”道姆說。“我們必須預防它。”
這一次，道姆的觀點得到了更多支援。在過去的 10 年裡，隨著 MRSA 甚至對最後手段抗生素也產生了耐藥性，幾家製藥公司已經啟動了疫苗研究計劃，其中一些計劃得到了道姆的投入。但道姆認為，他們低估了敵人，因為他們依賴於觸發保護性抗體產生的標準免疫學方法。相反，他提倡一種刺激 T 細胞的策略，T 細胞是免疫系統不同分支的一部分。這是一個雄心勃勃的提議，並非所有傳染病專家都相信它會奏效。
“這是一個具有啟發性的想法，”馬薩諸塞州波士頓哈佛醫學院的微生物學家傑拉爾德·皮爾說，他也從事金黃色葡萄球菌疫苗的研究。“但現在判斷這種免疫成分在疫苗開發中的適用性還為時過早。”
流行病的證據
該領域花了一段時間才同意道姆的觀點，即一場新的流行病已經開始。態度在大約 18 個月後開始轉變，當時佐治亞州亞特蘭大疾病控制與預防中心 (CDC) 的調查人員報告說，明尼蘇達州和北達科他州的四名兒童死於與道姆醫院的感染類似的感染。此後，CDC 和醫院在監獄和監獄、體育隊以及急診科數量異常多的患者中發現了社群相關感染群。醫生們也在報告意想不到的重病病例——壞死性肺炎和食肉病——所有這些都是由社群相關菌株引起的。
從那時起，流行病蔓延開來。據估計，社群獲得性 MRSA 佔美國每年超過 1400 萬例皮膚和軟組織感染的一半，這些感染導致人們前往醫生和急診科就診。MRSA 每年還會導致約 10 萬例嚴重血液感染和 15,000 多人死亡。與此同時，製藥製造商正在撤退，不再生產新的抗生素，理由是耐藥性正在太快地破壞化合物，以至於他們無法收回成本。
美國疾病預防控制中心 (CDC) 醫療保健質量促進部門工作人員的一項研究估計，向弱勢群體接種金黃色葡萄球菌疫苗每年可減少 24,000-34,000 例嚴重的 MRSA 感染。熟悉疫苗開發的研究人員表示，製造商已經認識到潛在的市場。“你現在可以在行業內看到它。他們都對此感興趣，”哈佛醫學院金黃色葡萄球菌疫苗研究員 Jean Lee 說。“十年前，情況並非如此。”但從感興趣到獲得可行的配方被證明是一項艱鉅的挑戰。
在另一隻胳膊上注射
自從 216 年前愛德華·詹納首次將牛痘病毒劃入一個男孩的手臂以來，疫苗接種主要沿著一種策略的變體進行：將抗原引入體內，例如減弱的疾病生物體或生物體的碎片。免疫系統透過產生抗體來做出反應，抗體是一種識別抗原並觸發對生物體的免疫攻擊的蛋白質。多年來，抗體的存在一直被認為是人將對以後的感染免疫的標誌。
首次嘗試製造金黃色葡萄球菌疫苗是仿照成功的肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌疫苗進行的。與它們一樣，它使用了由細菌周圍粘性莢膜中的碳水化合物分子組成的抗原，這些抗原附著在另一種細菌產生的蛋白質上。但是，由 Nabi Biopharmaceuticals 在 1990 年代後期開發的名為 StaphVax 的配方並不成功。當該公司在 1998-99 年的 III 期試驗中對其進行測試時，接受者產生了抗體，但隨後血液中金黃色葡萄球菌感染的發生率與接受安慰劑的人相同。該計劃於 2005 年暫停，並於 2009 年出售給葛蘭素史克。與此同時，默克公司建立了一種配方，該配方使用了參與細菌吸收鐵能力的細胞表面蛋白。由於結果為陰性，該公司於去年 6 月取消了後期臨床試驗。
事後看來，道姆說，沒有人應該期望金黃色葡萄球菌疫苗會那麼容易。“這種生物體有多種策略來完成其所有任務，從侵入血液到產生毒素，再到引起區域性皮膚膿腫，”他說。“針對其中一種的疫苗只會刺激細菌。”
與大多數病原體不同，金黃色葡萄球菌是一種共生生物；它生活在高達三分之一的人類的皮膚和鼻孔中，大多數情況下不會引起疾病。這種良性但持續的佔據意味著大部分人群已經擁有針對該細菌的抗體。與許多感染不同，感染過一次並不能保證受到保護；大約四分之一感染過一次金黃色葡萄球菌的人會繼續發展為另一次感染。因此，疫苗開發人員實際上並不知道免疫個體的特徵是什麼。“我們在沒有任何關於構成對金黃色葡萄球菌感染的高水平免疫力的資訊的情況下工作，”皮爾說。
儘管如此，一些公司仍在嘗試使用全力以赴的抗體攻擊來建立免疫力：輝瑞、諾華和葛蘭素史克正在測試裝有四種或五種抗原的配方，希望引發一系列抗體，這些抗體將壓倒細菌的防禦能力。其他幾家公司正在嘗試被動免疫——輸送從人體採集的抗體——但沒有一家公司取得比安慰劑更好的結果。
可能最接近成功的團隊實際上就在道姆自己的校園裡。微生物學家奧拉夫·施內溫德與道姆的團隊無關，他開發了一種配方，該配方包含一種突變版本的金黃色葡萄球菌細胞壁成分，稱為蛋白 A。在正常情況下，蛋白 A 與抗體結合，保護細菌免受免疫系統攻擊；然而，突變版本無法結合。到目前為止，該配方僅在小鼠身上進行了測試。
道姆熟悉失敗的疫苗領域，不僅來自他與製藥公司的諮詢工作，還來自他在美國食品和藥物管理局的疫苗及相關生物製品諮詢委員會任職的經歷。與此同時，他對金黃色葡萄球菌如何在如此多的組織中引起疾病以及它對抗免疫系統的強大防禦能力的研究使他相信，需要一種新的方法。
當道姆討論金黃色葡萄球菌時，他對挑戰直言不諱，並且迫不及待地想要向前邁進。“我不認為多種抗原就足夠了，”他說，他坐在他發現首例社群獲得性 MRSA 病例的舊醫院大樓裡，現在這裡已變成堆滿成堆期刊的擁擠辦公室。“我認為我們需要多種免疫機制。而且我認為，核心機制應該是迄今為止一直被認為是異端的東西。”
幸運的突破
這種異端方法的部分靈感來自一位患者。作為一項正在進行的旨在根除複發性感染原因的專案的一部分，2009 年，道姆的兩名團隊成員前往一位最近在急診科就診的幼兒家中。但是女孩不在那裡；她因為新的感染住在醫院的重症監護室。當道姆找到她時，他注意到她的病歷中有些奇怪的地方。她患有異常頻繁的膿腫和反覆發作的肺炎。
憑著直覺，道姆與馬里蘭州貝塞斯達國家過敏症和傳染病研究所臨床傳染病實驗室主任史蒂文·霍蘭德合作，進行了詳細的基因分析。道姆的直覺是正確的：這個女孩有一個突變，霍蘭德最近將這種突變與一種罕見的免疫缺陷聯絡起來，稱為約伯綜合徵。患有這種綜合徵的人由於無法產生一種稱為 TH17 細胞的淋巴細胞或免疫細胞，因此患有持續、潛伏的金黃色葡萄球菌感染。
這些細胞產生一種稱為白細胞介素 17 的促炎蛋白，已成為疫苗研究的熱門話題。它們是由與產生抗體的免疫系統不同的分支產生的，但它們似乎仍然參與身體對病原體暴露的記憶。
道姆認為 TH17 細胞是金黃色葡萄球菌疫苗的關鍵。“看起來 T 細胞在葡萄球菌免疫中非常重要，”他說。斯佩爾伯格在 2009 年證明，一種刺激白細胞介素 17 產生的疫苗可以保護小鼠免受金黃色葡萄球菌和白色念珠菌感染。（該疫苗目前正在由 NovaDigm Therapeutics 開發為 NDV3。）
道姆和斯佩爾伯格現在已經聯手，組建了一個跨學科團隊，以瞭解增強 TH17 細胞的活性是否可以預防人類金黃色葡萄球菌感染。該團隊包括一位開發了動物模型來研究這些感染的重症監護專家；一位流行病學家；兩位免疫學家；和一位生物醫學工程師。
他們首先從芝加哥大學醫院選擇當前和以前的 MRSA 患者，並將他們的免疫活性與從未感染過 MRSA 的人的免疫活性進行比較。在第二階段，他們將測試從患者身上採集的淋巴細胞對多種傳染性生物（包括 MRSA）的反應。
斯佩爾伯格指出，該專案將面臨重大挑戰。“疫苗界一直如此關注抗體的部分原因是抗體很容易測量，”他說。“沒有高通量 T 細胞檢測方法。這需要大量工作。”
遠未最終
如果該團隊能夠成功提高 T 細胞活性，那也只是解決方案的一部分。該小組必須考慮是否在疫苗中加入傳統的抗體刺激抗原，以及是否新增第三種成分，例如蛋白 A。研究人員還必須弄清楚一種疫苗配方是否可以阻止金黃色葡萄球菌侵入多種型別的組織。“我們想要一種預防侵襲性疾病的疫苗，我們想要一種預防肺炎的疫苗，我們想要一種預防皮膚感染的疫苗，”道姆說。“一種疫苗能否解決三個獨立的臨床問題？”
研究人員將不得不圍繞金黃色葡萄球菌作為病原體和共生細菌的雙重角色進行操作。如果他們消滅了人體內良性的葡萄球菌佔據者，那麼一種更有害的生物可能會取而代之。
道姆和他的合作者還將不得不面對來自其他葡萄球菌研究人員的懷疑，他們認為 TH17 的想法很有趣，但不切實際。施內溫德指出，美國食品和藥物管理局的規定要求疫苗必須證明抗體產生才能獲得許可。“我不知道有任何疫苗許可將保護性免疫的相關性定為 IL-17 反應，”他說。但考慮到人們對 TH17 細胞的興趣激增，他補充說，“人們會嘗試它，我們將看看他們能走多遠。”
也許最難回答的問題是：誰應該接種金黃色葡萄球菌疫苗？由於社群獲得性 MRSA 非常普遍，只有當疫苗接種給所有人時，才能獲得最大益處。但是，由於在美國和其他地方對疫苗存在很大的懷疑，因此在常規免疫計劃中增加疫苗很可能會遇到阻力。
向道姆提及這些擔憂，他標誌性的不耐煩就爆發了。“這是一場普遍的流行病，應該有一種普遍的疫苗，”他說。“我認為我們應該在生命的第一年將其納入兒科疫苗接種計劃。如果它恰好對所有 MRSA 綜合徵都有效，比如湧入我們急診室的皮膚感染，那麼我們就會得到一些非常棒的東西。”
本文經《自然》雜誌許可轉載。該文章於 2012 年 2 月 1 日首次發表。