安東尼·陳花了兩年時間創造了世界上首批五隻經過基因工程改造的猴子，這些猴子攜帶人類突變基因——在本例中，是亨廷頓舞蹈病。但據 2008 年的報告，這五隻猴子中有三隻比預期更快地出現了嚴重的亨廷頓舞蹈病症狀，並在出生後一個月內不得不被處死。用於引入相關基因的病毒隨機插入了額外的複製，加劇了症狀——並突顯了該方法在建立動物疾病模型方面的侷限性。
陳是一位就職於佐治亞州亞特蘭大埃默裡大學的遺傳學家，他和世界各地的其他科學家現在正關注精確的基因組編輯技術，這些技術透過使用酶和 RNA 而不是病毒來解決此類問題。許多人對轉基因猴子能比小鼠更忠實地模擬人類遺傳疾病抱有很高的期望——從而能夠進行更好的藥物開發測試。許多人還表示，靈長類動物將加速神經科學的基礎研究，使研究人員能夠繪製和測試更簡單生物體中不存在的複雜神經迴路行為。“我們以前甚至無法考慮這一點，”陳說。
一些實驗室的工作已經在進行中。東京慶應大學的遺傳學家佐佐木艾麗卡是使用病毒生產出首隻將工程基因傳遞給後代的轉基因狨猴的團隊成員。11 月 11 日，在加利福尼亞州聖地亞哥舉行的神經科學學會年會上，佐佐木和她的同事將展示使用鋅指核酸酶（一種 DNA 切割酶）產生的突變在狨猴身上模擬自閉症行為的努力。下個月，加利福尼亞州拉霍亞的索爾克生物研究所將舉辦一個研討會，彙集分子生物學家、生物工程師和神經科學家，共同應對該領域的挑戰。“這具有巨大的潛力，”索爾克研究所計算神經生物學實驗室負責人特倫斯·塞諾夫斯基說。
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神經科學家長期以來一直想要轉基因猴子。自閉症、精神分裂症和阿爾茨海默病等疾病無法在小鼠身上完全複製，因為小鼠缺乏靈長類動物複雜的認知和社會能力。而且，許多在小鼠身上早期顯示出希望的神經活性藥物在人體試驗中失敗了。
但研究人員堅持使用小鼠進行研究，主要是因為有一種靶向基因編輯策略在這些動物身上有效。它依賴於極其罕見的、自發的 DNA 交換事件來改變或停用某些基因。該方法需要幾個艱苦的步驟：設計所需的突變並將其引入胚胎幹細胞；在極少數整合了該突變的幹細胞中檢測到它；將這些幹細胞整合到發育中的小鼠胚胎中；然後寄希望於當“嵌合體”動物成熟時，它的精子或卵子將攜帶突變，從而創造出轉基因後代。
該方法之所以可行，僅僅是因為小鼠幹細胞相對便宜，易於維護和篩選，而且小鼠在幾周內達到性成熟併產下大量幼崽。“你沒有猴子的那種奢侈，”索爾克研究所的神經科學家愛德華·卡拉威說。例如，狨猴需要 15 個月才能性成熟，懷孕 5 個月，通常只產下 2 只幼崽。獼猴需要更長的時間——3 年才能達到性成熟，並且通常在 5.5 個月的妊娠期後只產下一隻幼崽。
但定製猴子已成為可能，這要歸功於高效的基因編輯技術，這些技術可以支援一次操作一個胚胎的方法。在一種方法中，鋅指核酸酶定位於特定的基因組區域，並切割基因以破壞其功能或允許研究人員替換外部 DNA。在另一種稱為 CRISPR 的方法中，使用可定製的 RNA 片段引導 DNA 切割酶到達正確的位置（參見 “CRISPR 切割”）。麻省理工學院（MIT）合成生物學家馮張在五月份表明，CRISPR 可用於在小鼠胚胎中的多個基因中進行精確突變。他說，這可能為涉及多個基因的人類腦部疾病的猴子模型鋪平道路。
“我們現在首次有可能在靈長類動物身上嘗試一些針對基因疾病的治療方法，”麻省理工學院麥戈文腦研究所所長羅伯特·德西蒙說。
麻省理工學院的研究人員目前正在俄勒岡州國家靈長類動物研究中心的研究人員合作下，在受精猴卵上測試 CRISPR。他們將首先停用基因。麻省理工學院神經科學家馮國平是張的合作者之一，他希望破壞一種名為SHANK3的基因，該基因與某些人類自閉症病例有關。張說，更復雜的變化，例如換入不同版本的基因，將需要更多的工作和工程。
他補充說，最終，CRISPR 可能被用於標記特定的猴子神經元型別或用光控制它們——就像目前對小鼠神經元所做的那樣。基礎神經科學家尤其渴望看到這些應用獲得成功。紐約大學的猴子視覺研究員安東尼·莫夫雄過去十年一直在關注科學家們如何使用基因工具來刺激、抑制和記錄小鼠和果蠅的神經活動。但對於神經科學的許多重要領域——認知、注意力、記憶和決策——這些動物“沒有那麼有趣”，他說。
所有這些興奮都發生在猴子研究變得越來越困難的時候。今年 1 月，在動物權利活動家多年施壓後，聯合航空公司宣佈將停止運輸研究用猴子——取消了靈長類動物研究人員可用的最後一家北美航空公司（參見 自然483, 381–382; 2012）。4 月，位於馬薩諸塞州南堡的新英格蘭靈長類動物研究中心——美國國立衛生研究院支援的八個此類中心之一——宣佈將在逐步將其動物轉移到其他設施後關閉。
儘管存在爭議，但一些研究人員表示，使用轉基因猴子可能是尋找腦部疾病治療方法以及研究神經元網路如何產生意識的最佳途徑。“你想將模型系統與你要問的問題相匹配，”莫夫雄說。“對不適合的實驗使用小鼠同樣是不道德的。”
本文經《自然》雜誌許可轉載。 該文章於 2013 年 11 月 6 日首次發表。