一種新的癌症療法——最近獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批准用於治療其他療法無效的白血病兒童——正在改變醫療實踐，並在通常保守的癌症科學領域引發了興奮。
這種名為Kymriah的新療法來自制藥巨頭諾華公司。它是被稱為CAR-T（嵌合抗原受體T細胞）的新型療法中的首例。在這種療法中，患者自身的免疫細胞被取出，經過基因工程改造以靶向癌細胞，然後再輸回體內。“CAR-T細胞將在血液癌症中發揮重要作用，因為它們的益處遠遠大於其毒性，”美國國家癌症研究所外科分部主任史蒂文·羅森博格說。他從2009年開始進行了首次CAR-T治療。最初的12名成年患者中，有11名仍然活著，儘管在治療前他們的預後非常糟糕。羅森博格說，CAR-T“看起來可以治癒”。
但一些患者仍然會遭受嚴重的副作用。上個月底，一家不同公司的實驗性CAR-T治療臨床試驗中，一名患者在接受治療九天後死亡，這引發了人們對研究人員對CAR-T的瞭解程度以及該療法要達到廣泛使用還需改進多少的質疑。在波士頓舉行的CAR-TCR峰會上，以及之前接受採訪的六位該領域專家表示，他們希望透過降低劑量、新增“控制開關”和在疾病早期階段進行治療等措施來提高CAR-T的療效和安全性。
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此外，Kymriah比許多最昂貴的癌症療法還要貴，迄今為止，這種一次性個性化手術的價格為 475,000 美元，而且行業領導者上週表示，治療其他癌症的價格可能會更高。“[關於定價的]真正答案將在未來兩到三年內出現，屆時我們將看到有多少人可以參與這種療法並……支付這個價格，”生物製藥公司 Cellectis 的執行長 André Choulika 在峰會上的一次演講中說道。“沒有人知道人們會為這個付出多少價值。”
Kymriah 於 8 月 30 日獲得聯邦批准，這意味著兒科腫瘤學家必須做好準備，治療更多的人。紐約市紀念斯隆凱特琳癌症中心的兒科腫瘤學家凱文·柯倫說，現在他們可以將 CAR-T 提供給所有晚期急性淋巴細胞白血病患者，而不僅僅是那些符合臨床試驗標準的患者。
美國每年大約有 600 名兒童患有對兩種或兩種以上其他療法無效的急性淋巴細胞白血病。柯倫說，到目前為止，臨床試驗發現，70% 到 90% 的這些兒童可以透過 CAR-T 成功治療，在一次治療後沒有剩餘的癌症證據。柯倫說，這些結果在該領域引起了極大的樂觀情緒，他預計 CAR-T 將很快被用於治療急性淋巴細胞白血病以外的疾病。“我們認為這不會是終點，”他說。
美國食品藥品監督管理局預計將很快批准 Kymriah 和 Kite Pharma 的一種類似療法（目前稱為 axicabtagene ciloleucel）用於治療某些非霍奇金淋巴瘤患者。但柯倫和其他人很快指出，CAR-T 治療仍然可以得到顯著改進。
德克薩斯大學 MD 安德森癌症中心教授兼淋巴瘤專家薩特瓦·尼拉普說，在工程改造的細胞中新增某種控制開關可以讓醫生在患者的免疫系統過度啟用時降低療法強度，或者在治療沒有達到預期效果時提高療法強度。他說，這可能允許醫生提供更安全、更低劑量的細胞，而不是現在使用的大劑量和突然輸注。然而，這種控制尚未成為批准的治療過程的一部分。Cellectis 的 Choulika 在峰會上表示，開關可能無法足夠快地啟用以挽救死亡的試驗患者。
研究人員還在想，一些患者在接受初始治療後是否可能需要補充劑量的自身改良細胞，以控制其癌症，或者需要經過基因工程改造的細胞來攻擊腫瘤細胞上的多個目標。
賓夕法尼亞大學醫學教授兼血液和骨髓移植專案主任大衛·波特說，大約 80% 或更多的急性淋巴細胞白血病患者在接受 CAR-T 治療後進入緩解期，但最終有 20% 到 50% 的患者因不明原因復發。“我們不僅需要研究如何治療復發，還要研究為什麼患者會復發，”他說。“如果你能理解這一點，你就可以開始預防後續復發。這是[急性淋巴細胞白血病]未來試驗的主要目標。”
波特指出，淋巴瘤患者在接受 CAR-T 治療後復發的可能性較小，但達到緩解的患者較少。“為什麼有些患者有反應，而另一些患者沒有反應？”他說。“需要進行一些非常快速和重要的研究，以瞭解反應或耐藥的機制，以便開發這種療法，使其對更多患者更有效。”
當然，另一個主要問題是安全性。儘管羅森博格說，CAR-T 的副作用通常比化療輕微，但最常見的副作用是細胞因子釋放綜合徵 (CRS)——免疫系統的一種啟用，感覺像一場嚴重的流感，在極少數情況下會導致死亡。大多數患者在高燒、疼痛、疲勞，有時還會出現幻覺的情況下在醫院的重症監護室裡度過難關。
諾華公司與賓夕法尼亞大學和費城兒童醫院的研究人員合作開發了 Kymriah，該公司表示，根據傳送給大衛·萊布沃爾（高階副總裁兼 CAR-T 全球專案負責人）的電子郵件宣告，“Kymriah 具有“明確的特徵，並且在應用特定管理指南並在具有適當培訓的場所執行時，通常具有可控的安全性。”
但其他 CAR-T 治療方法可能仍然存在重大風險。本月早些時候，當其中一項試驗的第一位患者（一名 78 歲男性）在遭受 CRS 後死亡時，FDA 暫停了兩項小型、早期階段的 Cellectis CAR-T 臨床試驗。該公司在新聞稿中表示，正在考慮降低未來試驗患者輸注的工程細胞數量。“Cellectis 正在與研究人員和 FDA 密切合作，以便恢復試驗，並修改方案，包括降低劑量，”該公司寫道。Cellectis 的實驗性治療與其他 CAR-T 不同——Cellectis 的 CAR-T 不是改變患者自身的免疫細胞來靶向癌細胞，而是“現成的”，所有患者都獲得相同的經過基因工程改造以攻擊腫瘤的細胞。
在某些患者中，細胞因子折磨與療效有關；他們越痛苦，似乎從治療中獲得的益處就越多。但波士頓馬薩諸塞州總醫院細胞免疫療法專案主任馬塞拉·莫斯說，患者不需要受苦就能從癌症中獲得長久的緩解。
醫生們希望，如果在疾病早期階段，在患者接受大量化療之前，並且免疫系統仍然相對健康時進行 CAR-T 治療，細胞因子反應將會減少。莫斯說，早期治療還可以為患者節省數月甚至數年痛苦的化療療程，這現在是首批治療無效的患者的標準方法。
製藥公司最大的希望是，CAR-T 最終能像對液體腫瘤一樣對實體腫瘤有效，但這目前仍然是一個遙遠的夢想。另一家領先的 CAR-T 開發公司 Juno Therapeutics 的研發總裁 Sunil Agarwal 說：“顧名思義，實體腫瘤要困難得多。”Agarwal 解釋說，這些腫瘤比血液癌症有更多的防禦能力，使得 CAR-T 更難穿透。而且它們缺乏獨特的標記，這將只允許癌細胞被靶向和殺死，而不是關鍵的健康細胞。公司和研究人員現在正嘗試將 CAR-T 與其他療法（如另一種主要的免疫療法）結合使用，稱為檢查點封鎖。
莫斯說，當她開始在膠質母細胞瘤（一種臭名昭著的致命腦瘤）上測試 CAR-T 時，她相信它們會很快提供治癒方法。現在，在經歷了多年的失敗和有限的成功後，她以更加謙遜的態度來對待這項任務，但仍然抱有一些樂觀。“我們可能會幸運，”她說。
賓夕法尼亞大學的波特說，他將 FDA 的批准視為一種新療法的開始，而不是漫長髮展過程的結束。“現在，它允許你更快地行動，並研究需要做的事情，以使它變得更好、更安全，”他說。“有很多事情要做。”