長期以來，阿爾茨海默病的特徵是大腦中兩種不同蛋白質的積聚：首先是β-澱粉樣蛋白，它積聚成團塊或斑塊，然後是tau蛋白，它形成導致細胞死亡的毒性纏結。但是，β-澱粉樣蛋白如何導致tau蛋白的破壞一直不清楚。現在，阿拉巴馬大學伯明翰分校的一項新研究似乎描述了這種缺失的機制。
該研究詳細描述了一系列事件。β-澱粉樣蛋白的積聚激活了一種受體，該受體對一種名為去甲腎上腺素的腦化學物質作出反應，去甲腎上腺素通常以動員大腦和身體採取行動而聞名。根據發表在科學轉化醫學雜誌上的這項研究，β-澱粉樣蛋白和去甲腎上腺素對該受體的啟用增強了一種酶的活性，該酶啟用tau蛋白並增加腦細胞對其的脆弱性。
該研究的資深作者、阿拉巴馬大學伯明翰分校細胞、發育和綜合生物學系神經藥理學教授秦王說，本質上，β-澱粉樣蛋白劫持了去甲腎上腺素通路，引發了tau蛋白的毒性積聚。她說：“我們確實表明，這種去甲腎上腺素是整個阿爾茨海默病難題中缺失的一塊拼圖。”
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王說，這種級聯反應解釋了為什麼之前如此多的阿爾茨海默病治療方法都失敗了。近幾十年來開發的大多數藥物都針對消除β-澱粉樣蛋白。但新的研究表明，去甲腎上腺素放大了這種蛋白質造成的損害。
王說，β-澱粉樣蛋白本身可以殺死神經元，但只能在高劑量下。新增去甲腎上腺素，在實驗室培養皿中消除腦細胞僅需1%到2%的β-澱粉樣蛋白。因此，對於針對β-澱粉樣蛋白但保持去甲腎上腺素通路完好無損的治療方法，仍然有足夠的β-澱粉樣蛋白造成重大損害，她說。但是，如果去甲腎上腺素通路確實對阿爾茨海默病的發展至關重要，那麼它為治療該疾病提供了新的途徑，目前該疾病困擾著580萬美國人。
王說，一種為治療抑鬱症而開發但因療效不佳而未能獲得批准的藥物似乎作用於同一通路。她補充說，該藥物 idazoxan 也曾在精神分裂症中進行研究，已經通過了初步臨床測試，並被證明是安全的。
王現在正在尋求推動更大規模的 idazoxan 臨床試驗，以觀察它是否可以有效地治療早期阿爾茨海默病。她希望最終能夠開發出一種藥物，以更具針對性的方式作用於這種與阿爾茨海默病相關的通路，從而最大限度地減少副作用並最大限度地提高療效。
布朗大學沃倫·阿爾珀特醫學院精神病學和神經病學教授 Stephen Salloway 沒有參與這項新研究，他說他不認為阿爾茨海默病會如此輕易地屈服於針對去甲腎上腺素通路的新藥。“我懷疑會從中產生一些簡單的東西，”同樣也是羅德島州普羅維登斯市巴特勒醫院神經病學主任和記憶與衰老專案主任 Salloway 說。“如果它有效，我會感到震驚。”
然而，他說，這種藥物可能是最終可能在對抗阿爾茨海默病方面取得進展的“治療方案”的一部分。“目標是獲得生物學立足點，然後在基礎上發展，”他補充道。“我們擁有的靶點越多，影響就越大。”
Banner 阿爾茨海默病研究所（一家位於亞利桑那州的研究和倡導組織）的執行長 Eric Reiman 同意這項研究為治療提供了新的可能性。“它提供了一種機制，可以成為研究性藥物和潛在的再利用藥物的目標，”他說。“它提供了現在可以由該領域測試和擴充套件的假設。” Salloway、Reiman 和其他專家強調，這些發現是初步的，需要未來的研究來證實。
王長期以來一直在研究去甲腎上腺素，因為它在思維和複雜行為中的作用。她說，她在研究過程中偶然發現了與阿爾茨海默病的聯絡。
在他們的新研究中，她和她的同事在兩種小鼠品系和人體組織中表明，小塊的 β-澱粉樣蛋白與去甲腎上腺素受體結合，啟用 GSK3-β 酶，並觸發 tau 蛋白變得有毒。他們透過在兩種中年小鼠品系中用 idazoxan 阻斷受體八週來證實了這種關係。這樣做會使酶失活，並阻止 tau 蛋白變得有毒。
馬薩諸塞州總醫院阿爾茨海默病分子遺傳學專家 Rudolph Tanzi 沒有參與這項新研究，他說多年來，研究人員一直在想知道 β-澱粉樣蛋白和 tau 蛋白是如何聯絡在一起的。他說，科學家們基本上假設 β-澱粉樣蛋白透過一系列複雜的事件導致 tau 蛋白纏結。
然後，在 2014 年發表在自然雜誌上的一篇論文中，Tanzi 和他的同事使用在培養皿中培養的人腦細胞揭示了該理論的一個問題：小鼠——阿爾茨海默病研究資訊的主要來源——不具有在人類中引起纏結的正確形式的 tau 蛋白。相反，研究人員表明，在人類細胞中，β-澱粉樣蛋白直接導致 tau 蛋白纏結。Tanzi 和他的同事阻斷了多種不同的酶（稱為激酶），試圖阻止這一過程。他們發現了兩種，這兩種都阻斷了 GSK3-β 酶——與王和她的同事在他們的科學轉化醫學論文中確定的酶相同。
Tanzi 說，這項新研究透過展示 β-澱粉樣蛋白如何觸發有毒 tau 蛋白的啟用，使他自己的工作更進一步。“這是一篇重要的論文，”他補充道。“如果得到複製，它將提供一個良好的藥物靶點。”
Tanzi 認為，炎症是阿爾茨海默病的關鍵因素，它觸發了導致疾病的級聯反應。他之前將 β-澱粉樣蛋白描述為火柴，將 tau 蛋白纏結描述為在患有該疾病的人的大腦中燃燒的灌木叢火災。“我想你可以說 GSK3-β 是灌木叢火災的引火物。這解釋了火柴如何接觸到引火物，”Tanzi 說。他補充說，一旦神經炎症開始，腦細胞死亡的速度會快得多。
Tanzi 說，他有關於數十種阻止 β-澱粉樣蛋白觸發 tau 蛋白纏結的藥物的未發表資料，其中許多資料支援王和她的同事在新論文中的發現。“我相信他們的資料會站得住腳，”他說。“這令人興奮。”