克洛託（Clotho）是希臘神話中命運三女神之一，肩負著紡織人類生命線的重任。那麼，一種與減少和延長壽命相關的蛋白質以這個神話人物的名字命名，似乎是很合適的。研究人員在1997年發現了klotho蛋白，當時他們發現，水平降低似乎會讓動物衰老得更快。相反，經過基因工程改造以維持klotho水平升高的老鼠比正常老鼠壽命長30%。最近的研究表明，這種蛋白質本身可能構成抗衰老療法的基礎。
此後，許多研究都證實klotho是長壽的促進劑，包括在人類中，它對全身器官具有多種保護作用。它的水平會隨著年齡的增長而下降，但一些攜帶被稱為KL-VS的klotho基因版本的人會產生更多的蛋白質，並且通常壽命更長。現在，一項由加州大學舊金山分校的醫生和神經科學家迪娜·杜巴爾領導的新研究表明，klotho有潛力成為對抗大腦衰老及其伴隨疾病的療法。該團隊發現，它對年輕和年老的小鼠的記憶和學習以及帕金森病中的一些運動障礙都有益處。
這些結果表明，可能存在一種治療方法來解決諸如阿爾茨海默病等大腦衰老疾病，由於人口趨勢，這些疾病正在上升。“自20世紀初以來，我們的壽命幾乎翻了一番，”杜巴爾說。“但是，對於這種隨著年齡和疾病而導致腦功能喪失的隱患問題，目前還沒有有效的醫療方法。”
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對這種療法的難以捉摸的尋找促使杜巴爾想知道klotho是否可以減緩認知衰退。在2014年的一項研究中，她和同事對700多名年齡在52歲至85歲之間的人進行了一系列認知指標的測試。一些研究物件攜帶了有益的KL-VS基因變體。研究人員發現，攜帶該變體的人表現出相同的衰退速度，但他們起點更高：無論年齡大小，他們在各種認知測試中都具有更高的功能水平。
在產生高水平klotho的基因工程小鼠中也出現了類似的效果。對“聰明”小鼠的大腦組織進行分析，發現一種化學受體（NMDA）存在差異，該受體對於控制學習和記憶背後的過程至關重要。它們統稱為突觸可塑性，會根據經驗改變神經元之間連線（突觸）的強度。這些小鼠的海馬體和額葉皮層（兩個關鍵的記憶區域）中的NMDA受體的一個組成部分或亞基（稱為GluN2B）的數量是原來的兩倍。使用藥物阻斷GluN2B會消除認知益處。這些發現表明，klotho透過增加NMDA受體中GluN2B亞基的數量來發揮作用。
這項研究涉及的是一生中klotho水平較高的人和老鼠，這引發了另一個問題：klotho能否像藥物一樣間歇性給藥，併產生類似的益處？在目前的研究中，該團隊使用了一種合成的klotho片段，與細胞分泌並在血液中迴圈的激素相匹配，該激素調節許多生物功能。他們對年輕的小鼠進行了一系列迷宮任務測試，這些任務考察了空間記憶和學習能力以及工作記憶（在分心的情況下將資訊儲存在短期記憶中的能力）。在接受治療的小鼠中，這兩個指標都得到了增強，並且在注射後僅四個小時，該分子就提高了工作記憶。
當與增強認知功能的訓練任務相結合時，這種效果會持續至少兩週，遠在激素從體內清除之後，這表明已經發生了持久的神經重組。“在幾個小時內，在年輕成年人的大腦中，認知功能得到改善——這非常強大，並對認知增強的思考具有意義，”杜巴爾說。“但我們目前的主要目標是利用它來治療功能障礙的大腦，希望能幫助患病的人並提高生活質量。”
為了實現這一目標，研究人員對老年小鼠（18個月大，大約相當於65歲的人類）進行了測試，並在單次注射後觀察到在測量工作記憶和空間記憶的任務中有所改善。“它確實提高了老年小鼠導航和探索新領域的能力，”杜巴爾說。
然後，該團隊轉向了被設計成模擬帕金森病的、產生高水平人α-突觸核蛋白的老鼠。接受治療的老鼠在運動和認知功能測試中表現明顯更好，對大腦組織的分析表明，治療沒有改變α-突觸核蛋白的水平。杜巴爾推測，klotho不是像其他方法那樣直接針對有毒蛋白質，而是增強了大腦對有毒損傷的抵抗力。該團隊還測量了海馬體中刺激後神經元連線強度的持久增加。“考慮到我們看到了如此增強的突觸功能，我們最好的推測是，某種程度上，透過加強突觸，可以抵消衰老和與α-突觸核蛋白相關的疾病的影響，”杜巴爾說。
為了探索klotho如何發揮作用，該團隊分析了接受治療的小鼠海馬體中GluN2B的水平，期望發現受體亞基的數量增加，就像他們在之前的研究中發現的那樣。“我們仔細觀察了GluN2B的水平，它們並沒有差異；這不符合我們的假設，”杜巴爾說。其中一位研究人員朱利奧·萊昂逐漸意識到，該蛋白質並沒有增加GluN2B的數量，而是激活了已經存在的受體成分。然後，該團隊使用藥物阻斷了GluN2B，並再次發現這消除了klotho的有益效果。最後，該團隊分析了治療後大約4000種蛋白質的變化，這表明穀氨酸訊號傳導（涉及NMDA受體使用的神經遞質）是klotho影響的主要過程。
這種抗衰老激素在不進入大腦的情況下發揮這些作用，因為它太大了，無法穿過保護性的血腦屏障。研究人員沒有發現蛋白質片段進入大腦或改變大腦自身klotho水平的證據。“由於該片段沒有穿過血腦屏障，這表明它必須與另一種能夠進入大腦的因素相互作用，”聖路易斯華盛頓大學的神經科學家大衛·霍爾茨曼說，他沒有參與這項研究。“無論是免疫系統相關的因素還是其他因素，在未來的研究中都將至關重要，因為這些影響最終可能會在臨床上發揮作用。”
大多數在小鼠身上的研究未能轉化為人體試驗的成功，但有兩個理由值得樂觀：Klotho是在人類腎臟和大腦中自然產生的，並且在我們的一生中，它的水平變化很大，因此耐受性和安全性不是那麼令人擔憂。它也已經與增強人類認知聯絡在一起。“對我來說，作為一名醫生[和]科學家，我們在小鼠身上研究的東西與人類相關，這真的很重要，”杜巴爾說。“但我們有強有力的證據表明，klotho與人類更好的大腦健康有關，至少是透過關聯。”
波士頓大學的神經科學家卡梅拉·亞伯拉罕正在研究增加大腦klotho供應的方法。“這裡令人驚訝的是，注入腹部的東西對認知有如此大的影響，而不會增加大腦中klotho的水平，”她說。亞伯拉罕與杜巴爾和格萊斯頓神經疾病研究所的倫納特·穆克合作，進行了2014年的研究以及2015年的研究，後者表明，將提高klotho水平的基因新增到被設計成模擬阿爾茨海默病的小鼠中，可以挽救通常在這種動物中看到的認知障礙。儘管對klotho的潛力感到興奮，但亞伯拉罕有兩個保留意見：首先，該蛋白質的作用可能涉及一系列分子事件中的許多步驟，它最終透過這些步驟影響GluN2B。“我們不知道機制，”亞伯拉罕說。“在我們對人類做任何事情之前，找到通路上的所有分子非常重要。”其次，她說，由於蛋白質的大小和複雜性，許多團隊都在努力以一致的方式生產klotho。她的團隊正在嘗試識別與klotho相互作用的分子。“如果它是一種激素，它必須有一個受體，”她說。“一旦我們找到這樣的受體，我們就可以設計啟用它的小分子，這比生產像klotho這樣的大型蛋白質要容易得多。”
杜巴爾方面有興趣與生物技術和製藥公司合作，以期推進klotho本身的人體試驗。“無論我們的發現是否會為有效的小分子或基於klotho的生物製劑提供途徑來增強大腦功能和彈性，兩者中的任何一個或兩者都將是一個顯著的進步，有可能提高生活質量，”她說。