製藥公司面臨一個問題：他們發現止痛藥越來越難透過臨床試驗。但這不一定是因為藥物變得更糟。一項對試驗資料的廣泛分析發現，隨著時間的推移，對假治療的反應變得更強，使得證明藥物優於安慰劑變得更加困難。
加拿大研究人員發現，安慰劑治療疼痛的反應變化僅適用於美國臨床試驗。“當我們發現這一點時，我們簡直驚呆了，” 蒙特利爾麥吉爾大學疼痛遺傳學實驗室主任、該分析的負責人傑弗裡·莫吉爾說。僅僅是參與美國試驗並接受假治療，現在似乎就能像許多有希望的新藥一樣有效地緩解疼痛。莫吉爾認為，隨著美國試驗變得更長、規模更大、成本更高，它們可能會增強參與者對其有效性的期望。
據報道，抗抑鬱藥和抗精神病藥的試驗中安慰劑反應增強，引發了關於疼痛試驗中是否也出現安慰劑效應增強的辯論。為了找出答案，莫吉爾和他的同事們檢查了1990年至2013年間發表的84項治療慢性神經性疼痛（影響神經系統的疼痛）藥物的臨床試驗。
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根據患者對疼痛的評分，在23年期間，試驗藥物緩解症狀的效果保持不變，但安慰劑反應卻上升了。1996年，臨床試驗中的患者報告稱，藥物緩解疼痛的效果比安慰劑高出27%。但到2013年，這一差距已降至僅9%。這種現象是由35項美國試驗驅動的；在歐洲、亞洲和其他地方的試驗中，安慰劑反應沒有顯著變化。該分析發表在《疼痛》雜誌的印刷版上。
僅在美國
義大利都靈大學研究安慰劑反應的神經科學家法布里齊奧·貝內代蒂指出，這種效應可以解釋為什麼製藥公司很難讓新的止痛藥透過試驗。他說，在過去的十年中，超過90%的潛在神經性和癌症疼痛治療藥物在臨床試驗的高階階段失敗了。
但最新的分析中最令人驚訝的方面是，安慰劑反應僅在美國上升。一種可能的解釋是，僅在美國和紐西蘭允許的藥品直接面向消費者廣告增加了人們對藥品益處的期望，從而產生了更強的安慰劑效應。但莫吉爾的結果暗示了另一個因素。“我們的資料表明，試驗時間越長，規模越大，安慰劑效應就越大，”他說。
莫吉爾推測，時間更長、規模更大的美國試驗可能成本更高，並且其展示的魅力和光鮮可能會間接地增強患者的期望。他還補充說，一些較大的美國試驗也使用合同研究組織，這些組織可以聘請專門為試驗患者服務的護士，這給患者帶來了與那些參與學術實驗室進行的小型試驗的患者截然不同的體驗，例如，在學術實驗室中，研究護士可能承擔許多其他責任。
不痛，就沒收穫？
莫吉爾的資料也挑戰了安慰劑對照試驗的基本原則之一——將藥物與安慰劑進行比較可以告訴我們藥物的療效。這些試驗的基本原則是藥物和安慰劑效應是疊加的：我們對任何藥物的總反應等於安慰劑反應加上藥物的生化效應。但莫吉爾發現，儘管安慰劑反應隨著時間的推移而增加，但藥物反應並沒有以相同的幅度上升。
這表明安慰劑和藥物反應可能並不總是嚴格疊加的。莫吉爾認為，這並非完全出乎意料，因為安慰劑和藥物止痛藥都利用了相似的生物機制——例如大腦中內啡肽的釋放。但如果這是真的，那就表明不斷增長的安慰劑反應正在掩蓋真正的止痛效果。“疼痛領域有很多人認為，臨床試驗失敗的藥物實際上是有效的，只是試驗無法證明這一點，”他說。
對於試圖開發療法的公司來說，一種補救措施可能是將新藥與他們最好的競爭對手而不是安慰劑進行比較，或者回到進行規模更小、時間更短的試驗。然而，貝內代蒂並不信服。“我不認為控制安慰劑反應會增加試驗成功的次數，”他說。“製藥公司必須做的是找到更有效的藥物。”
莫吉爾建議，也值得調查美國試驗中產生更強安慰劑反應的要素，然後將這些要素（例如患者與護士之間的關係）納入患者護理中。哈佛醫學院安慰劑研究主任泰德·卡普丘克對此表示贊同。“如果任何特定疾病中藥物的主要成分是其安慰劑成分，我們需要開發非藥物干預措施作為一線反應，”他說。
本文經許可轉載，最初於2015年10月6日首次發表。