新型抗病毒藥物 Paxlovid 於 2021 年底迅速進入美國醫藥市場，作為對有嚴重 COVID 併發症風險人群的緊急治療方案。到 2023 年 5 月，當食品和藥物管理局完全批准這種口服藥物時，已開出超過 1160 萬療程的處方，使 Paxlovid 成為緩解 COVID 症狀的首選方案，即使是對於症狀輕微或中度的人群也是如此。
但是，上週發表在《新英格蘭醫學雜誌》上的一項新研究發現，Paxlovid（尼馬曲韋和利托那韋的組合藥物）在某些人群中可能不像科學家和醫生之前希望的那樣有效地抵抗 COVID 症狀。在該研究中，生物醫藥公司 輝瑞（Paxlovid 的開發者）的研究人員評估了參與 2-3 期試驗的受試者。他們發現，無論是否服用 Paxlovid，具有嚴重感染高潛在風險的已接種疫苗人群和具有嚴重感染低風險的未接種疫苗人群，經歷 COVID 症狀的持續時間大致相同。
這種藥物對某些人仍然有益，特別是對因 COVID 住院風險較高的老年人或免疫功能低下的人。但研究結果表明，對於那些嚴重感染風險低或中等的人，這種藥物並不能緩解症狀。“我認為 FDA 批准 Paxlovid 以及指南委員會推薦它的原因是基於先前研究提供的證據，證明它對高風險未接種疫苗人群有益，”馬薩諸塞州總醫院和哈佛醫學院的傳染病醫生拉傑什·甘地說道，他最近發表了一篇關於這項新研究的評論，但並未參與該研究。他說，Paxlovid 對於治療 COVID 至關重要，但還需要更有效的選擇。
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首席研究作者、輝瑞公司抗病毒藥物開發負責人詹妮弗·哈蒙德表示，這項調查是自 COVID 疫苗問世和分發以來 Paxlovid 的首個主要臨床試驗。她補充說，之前的研究表明 Paxlovid 在很大程度上有效地預防了高風險未接種疫苗人群的住院治療，這一結論仍然成立。最近的研究無法對這些高風險人群得出結論，因為試驗參與者中 65 歲或以上、嚴重免疫功能低下或患有其他使其面臨極高 COVID 重症風險的既存疾病的人很少。“我們正在研究如何將這項新研究的學習成果應用於未來的[藥物]開發專案，”哈蒙德說。“對於如何準確評估症狀的緩解和消退，該領域仍有很多需要學習的地方。”
《大眾科學》採訪了甘地，瞭解哪些人仍然會從服用 Paxlovid 中獲益、這項研究的意義以及正在進行的關於替代 COVID 療法的研究。
[以下是採訪的編輯稿。]
科學家之前對 Paxlovid 的療效瞭解多少？
我們對 Paxlovid 的瞭解主要基於一項名為 EPIC-HR [針對高風險患者的 COVID-19 蛋白酶抑制評估研究] 的隨機對照試驗。該試驗是兩年前進行的，研究物件是未接種疫苗且具有 COVID 併發症高風險的人群，意味著他們患有其他[既存]疾病，增加了住院的可能性。研究發現，與服用安慰劑的人相比，服用 Paxlovid 的人住院或就醫的進展減少了 88%。這就是 Paxlovid 在美國獲得[初始緊急使用授權]的原因。[編者注：FDA 在 2021 年底審查了 EPIC-HR 的結果，早於其在 2022 年初的釋出。]
自從 COVID 疫苗問世以來，一些觀察性研究表明，Paxlovid 對具有嚴重感染高風險的已接種疫苗人群也有效。然而，最新的結果表明並非如此。是什麼讓這項新研究的發現更具決定性？
觀察性研究很重要，但它們不一定像隨機研究那樣具有決定性。在觀察性研究中，研究人員跟蹤大量接受藥物或未接受藥物的人群。但這意味著，他們必須考慮可能[影響其結果]的外部因素——或混雜因素。例如，如果醫生碰巧擔心某個特定患者，他們可能更傾向於給他們開 Paxlovid。另一個例子是年齡，這是發生 COVID 併發症的一個非常強的風險因素。將接受 Paxlovid 的 70 歲老人與未接受 Paxlovid 的 30 歲年輕人進行比較是不公平的，對嗎？因此，研究人員需要[透過數學方法]對此進行調整。即便如此，每個人仍然擔心他們從未意識到在其研究中人群之間存在系統性差異的變數，這些變數會扭曲研究結果。
隨機研究的妙處在於它真的就像拋硬幣一樣。您知道，接受安慰劑或 Paxlovid 的人確實具有可比性，因為它是完全隨機分配的。
這項新研究的結果表明該藥物的療效如何？
這項研究評估了兩個群體：具有 COVID 併發症低風險的未接種疫苗人群和具有 COVID 併發症高風險的已接種疫苗人群。大約有 1300 人參與，使其成為一項中等規模的研究，其中一半人被隨機分配服用 Paxlovid，另一半人[被給予]安慰劑。[研究人員的]主要目標是觀察 Paxlovid 是否縮短了參與者症狀[消退]所需的時間。他們總體發現，兩組人群的症狀持續時間相似。
但重要的是要注意，這項研究中只有約 5% 的參與者[年齡在 65 歲或以上]，我們知道高齡是 COVID 併發症最強的[風險]因素之一。他們也只有少量嚴重免疫功能低下或患有心臟病或肺病的人，這些是併發症的其他重要風險因素。因此，很難就 Paxlovid 對已接種疫苗的高風險人群得出結論，因為這項研究中這類人群相對較少。[編者注：研究中約一半的參與者被認為是高風險人群，但最常見的風險因素是體重指數為 30 或以上、吸菸和高血壓。]
您認為為什麼納入的 65 歲或以上或免疫功能低下的人如此之少？
我不太確定，但在人們決定參加[一項研究]時，他們會考慮很多現實因素。[COVID 造成的]住院和死亡風險也隨著時間的推移而降低，值得慶幸的是，需要越來越多的人參與才能準確評估 Paxlovid 和其他正在開發的 COVID 療法。[編者注：輝瑞公司發言人基特·朗利在給《大眾科學》的電子郵件中表示，研究人員招募了更多 65 歲以下且無合併症的參與者，以便與之前的 EPIC-HR 研究中的參與者形成對比，後者僅限於老年人或免疫功能低下人群。]
哪些人仍然會從服用 Paxlovid 中獲益？
我的許多同事和我確實認為，儘管有這項新研究，但即使對於已接種疫苗的特別高風險人群，Paxlovid 仍然可以發揮作用。如果某人超過 65 歲，或患有嚴重心臟病、肺病或使其免疫功能低下的疾病，我仍然建議他們服用 Paxlovid。
Paxlovid 與某些藥物同時服用時會發生相互作用。哪些藥物最令人擔憂？
一種非常常用的可能與 Paxlovid 發生相互作用的藥物是他汀類藥物，用於降低膽固醇和預防心臟病。美國有數千萬人服用他汀類藥物，而且這是他們唯一的藥物。值得慶幸的是，在服用 Paxlovid 的[五]天以及隨後的三天（因為藥物作用正在消退）內，停止服用[某些型別和他汀類藥物]是安全的。[編者注：該研究的主要作者哈蒙德告訴《大眾科學》，正在考慮服用 Paxlovid 且正在服用其他藥物的人應諮詢醫生，瞭解任何相互作用的風險。]
另一方面，免疫抑制劑藥物很難與 Paxlovid 一起給藥，而且您真的不想停止服用它們。最近接受器官移植的人通常服用[免疫抑制劑]，您不希望停止服用它們並冒器官排斥的風險。我們絕對需要更多的研究來開發一種更好的 COVID 藥物，它不會產生那種負面相互作用。
對於已完全接種疫苗且患嚴重疾病風險為低至中度的人來說，服用 Paxlovid 是否有害？
我不會說存在額外的風險。但我會注意到，Paxlovid 確實有短期副作用。我就是服用 Paxlovid 的人之一，當我感染 COVID 時，它確實會在嘴裡留下非常難聞的味道，並可能引起噁心。沒有 100% [完美]的藥物，而且總是會伴隨一些風險。如果一個感染 COVID 的人是一個完全健康的年輕人，我絕對看不到有什麼優勢。
我們目前還不完全瞭解，但希望很快就能知道的是，Paxlovid 可能如何在被認為是 COVID 併發症低風險或標準風險的人群中幫助預防長期 COVID [編者注：另一項研究發現，至少有一種嚴重感染風險因素且服用 Paxlovid 的人，發生長期 COVID 症狀的可能性較低。關於 Paxlovid 對長期 COVID 的影響的研究正在進行中。]
您希望看到未來對 Paxlovid 和其他 COVID 療法進行哪些研究？
Paxlovid 當然是一項進步，它也發揮著作用，但我不認為它應該是我們的終點。我認為，仍然有空間和需求開發與其他藥物相互作用更少、更有效的藥物。還有一種類似於 Paxlovid 的藥物，名為 ensitrelvir，目前正在這裡進行臨床試驗，但目前已在日本獲得批准。我們希望在今年晚些時候獲得該藥物[在美國]的結果。但總的來說，我想敦促該領域繼續投資開發新藥，因為對於仍然因 COVID 住院的人來說，存在著巨大的未滿足需求。
編者注（2024 年 4 月 15 日）：本文在釋出後進行了編輯，以更好地澄清針對高風險患者的 COVID-19 蛋白酶抑制評估研究的時間範圍，並更正了詹妮弗·哈蒙德目前的職位。正文此前已於 4 月 15 日進行修訂，以更正對近期研究參與者中嚴重 COVID 風險的描述。