編者注：本文最初以“氯胺酮世代”為標題發表在我們新刊物的二月/三月號中
當研究人員在 2006 年表明麻醉劑氯胺酮（也稱為俱樂部 наркотик 特殊 K）是一種快速有效的抗抑鬱藥時，大型製藥公司迅速加入了這場遊戲。改善幾十年歷史的抗抑鬱藥的廣泛努力已經失敗，但氯胺酮最終有望提供一種新的作用機制，並有可能幫助難治性患者。
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由於氯胺酮是一種老藥，並且難以商業化用於新的適應症，因此該領域的早期進入者開始構建氯胺酮模擬物，這些模擬物可以複製麻醉劑的效果，理想情況下不會產生其致幻副作用。其中一些受氯胺酮啟發的藥物現在正接近終點線。9 月，強生公司 (J&J) 提交了 FDA 批准含有艾司氯胺酮（氯胺酮的一種異構體，該公司已獲得專利）的鼻腔噴霧劑的申請。儘管對其療效與氯胺酮相比仍存在一些疑問，但該領域的專家預計該藥物將獲得批准，從而提供數十年來首個抗抑鬱藥的突破。
西奈山醫院的精神科醫生詹姆斯·默羅說：“令人興奮的不是將有一種新藥獲得批准，而是我們將擁有一種全新的藥物類別獲得批准。” “每個人都在屏息等待。”
這正在助長人們對精神病藥物開發的殷切期望——由於持續的失敗，主要製藥公司紛紛撤離——精神病藥物開發可能會迎來複興。氯胺酮試驗的數量激增，不僅在抑鬱症方面，而且在強迫症、創傷後應激障礙甚至慢性疼痛方面。“如果氯胺酮有效，並且我們瞭解氯胺酮對這些不同疾病的影響，那麼它真的可以為藥物發現開闢道路，”範德比爾特大學的神經科學家麗莎·蒙特吉亞說。
然而，這項工作將如何展開還遠不清楚。儘管早期證據表明氯胺酮透過 NMDA 受體發揮作用，但許多旨在作用於該靶點的第一代氯胺酮模擬物在臨床試驗中均告失敗。越來越多的證據現在表明，氯胺酮的抗抑鬱活性可能更為複雜。
因此，一些公司正在悄悄地回到繪圖板。“我的感覺是，NMDA 受體阻斷研究正在迅速減少，人們正在研究其他機制，”美國國立精神衛生研究院 (NIMH) 的精神科醫生卡洛斯·扎拉特說。他說，雖然 NMDA 阻斷劑尚未被放棄，但“公司只是在重新考慮是否要繼續推進這些專案。” 在弄清楚作用機制的更清晰圖景之前，該領域可能註定要進行反覆試驗，以尋找比氯胺酮更好的模擬物。
新型抗抑鬱活性
最常用的抗抑鬱藥靶向單胺神經遞質血清素、多巴胺和去甲腎上腺素的訊號傳導。但從 1950 年代開始，研究人員使用抗生素 D-環絲氨酸治療肺結核，發現該藥物可以緩解患者的憂鬱症。研究人員後來瞭解到，該抗生素在低劑量下會阻斷 NMDA 受體，一種穀氨酸受體。然後在 1990 年代後期，當耶魯大學的精神科醫生約翰·克里斯特爾好奇神經遞質穀氨酸是否會導致精神分裂症時，他決定在九名抑鬱症患者中測試已知的 NMDA 受體拮抗劑氯胺酮。
當時，穀氨酸主要用於研究其在學習和記憶中的作用。但克里斯特爾的研究小組發現，氯胺酮誘導了患者情緒的快速改善。
扎拉特和侯賽尼·曼吉（現任強生公司神經科學研究主管）著手在美國國立精神衛生研究院進行更大規模的試驗，以複製這一令人驚訝的發現，招募了 18 名患有重度抑鬱症的受試者。這項小型研究的結果表明，氯胺酮是一種神奇藥物——幾乎可以立即提升人的情緒。他們在普通精神病學文獻中報告說，70% 的抑鬱症患者在 24 小時內對氯胺酮有反應。相比之下，在最大規模的抑鬱症患者研究之一中，僅有三分之一的患者在八週後對選擇性血清素再攝取抑制劑 (SSRI) 有反應。
氯胺酮似乎也減少自殺念頭——這是其他任何藥物都無法做到的——而且其效果持續數週至數月。
馬里蘭大學的神經科學家託德·古爾德說：“氯胺酮的效果非常好，很難做得更好。” 一些診所已經認真對待這一結論，並且已經在標籤外向抑鬱症患者提供氯胺酮（專欄 1）。與此同時，藥物開發商一直在努力製造下一代替代品，他們掌握了該藥物如何改善情緒的初步假設。
當氯胺酮用作麻醉劑或致幻劑時，它會阻斷 NMDA 受體。這反過來又刺激穀氨酸爆發的釋放，這被認為是該藥物致幻作用的原因。然後，神經遞質刺激其他控制基因轉錄的受體，從而實現大腦回路的快速重新佈線。這種重新佈線或可塑性被認為會導致抗抑鬱作用。
在開發氯胺酮的藥物版本時，公司通常決定將該途徑的起點作為目標。例如，強生公司選擇開發氯胺酮的 S-對映異構體，因為其阻斷 NMDA 受體的效力是普通氯胺酮的四倍，而普通氯胺酮是 R 和 S-對映異構體的混合物。強生公司的曼吉表示，該公司沒有計劃在臨床試驗中將其產品與氯胺酮直接比較。但總的來說，艾司氯胺酮的副作用（包括幻覺）似乎與原始藥物相似。
該公司最近公佈了兩項關於抑鬱症的 III 期研究結果，並將於明年完成一項自殺意念試驗。然而，臨床試驗結果好壞參半。在一項針對 223 名參與者的研究中，艾司氯胺酮在 28 天時顯著減輕了抑鬱症。但結果不如該公司預期的那麼強，而且艾司氯胺酮起效所需的時間比氯胺酮更長，並且錯過了在 24 小時內改善情緒的次要終點。在第二項研究中，針對 138 名 65 歲以上的人，該藥物未達到其主要終點。
儘管如此，這些結果還是提振了人們對基於穀氨酸的抗抑鬱藥的希望。鑑於輝瑞、阿斯利康、羅氏和其他公司近年來因試驗失敗或嚴重的副作用而終止了 NMDA 受體調節劑對情緒障礙的開發，研究人員希望強生公司的成功將使所有人受益。
耶魯大學的藥物研究員羅納德·杜曼說：“我認為一旦艾司氯胺酮獲得批准，並且很可能成為一種數十億美元的藥物，你就會看到大型製藥公司重新迴歸。”
提高 AMPA？
然而，關於氯胺酮作用機制的基礎研究使未來的氯胺酮模擬物發現計劃變得複雜化。2016 年，古爾德和扎拉特在自然雜誌上發表了一篇令人震驚的論文，提出氯胺酮的代謝副產物（而非藥物本身）是導致小鼠情緒改變活性的原因。代謝物 (2R,6R)-羥基去甲氯胺酮或 HNK 似乎根本不與 NMDA 受體相互作用。即使劑量接近正常氯胺酮劑量的 40 倍，它似乎也沒有引起艾司氯胺酮的致幻副作用。
結果表明，藥物開發商可能一直以來都找錯了目標。“這絕對引起了轟動，”默羅說。“這促使人們意識到我們並不真正瞭解氯胺酮是如何發揮作用的，而且無論其機制是什麼，它都不是簡單的。”
其他人還不準備放棄 NMDA 抑制。蒙特吉亞今年早些時候在神經精神藥理學雜誌上報告說，當她重複類似的實驗時，她發現非常高水平的 HNK 可以透過一種尚未知曉的機制間接阻斷 NMDA 受體。
強生公司的曼吉也對過度解讀 HNK 在小鼠中的作用持懷疑態度。曼吉說，如果 NMDA 受體沒有參與其中，那麼該公司的艾司氯胺酮鼻腔噴霧劑就不應該像現在這樣有效。他懷疑，以前的 NMDA 拮抗劑失敗很大程度上可以歸因於劑量問題和副作用情況，而不是靶點本身的問題。
研究人員正在努力調和這些不同的結果。例如，蒙特吉亞說，氯胺酮可能透過阻斷 NMDA 受體來快速逆轉抑鬱症，但 HNK 可能負責維持這種效果。扎拉特和古爾德計劃在今年晚些時候申請 FDA 許可，以便在 2019 年開始對 HNK 進行臨床試驗，他們說這應該能夠回答其中的一些問題。
其他研究增加了進一步的複雜性。8 月，斯坦福大學的艾倫·沙茨伯格領導的一項針對 12 名患者的研究表明，氯胺酮可能透過阿片系統而不是穀氨酸能系統發揮作用。研究人員在給抑鬱症患者服用氯胺酮之前先服用納曲酮以阻斷阿片受體，結果發現這消除了氯胺酮的抗抑鬱作用，但沒有消除其致幻副作用。
Allergan 的主要抗抑鬱藥 rapastinel 的有希望的資料（一種用於治療抑鬱症和自殺傾向的靜脈注射藥物，目前處於 III 期臨床試驗）增加了另一個難題。氯胺酮和艾司氯胺酮阻斷 NMDA 受體，而 rapastinel 是 NMDA 受體的部分激動劑。II 期資料表明，該藥物可快速緩解抑鬱症，且其效果可持續數週。III 期試驗目前正在進行中，預計明年將獲得首批關鍵結果。
Allergan 正在加倍研究該機制。5 月，該公司購買了一種實驗性口服藥物 AGN-241751 的權利，該藥物靶向 NMDA 受體，目前正處於治療抑鬱症的 II 期試驗中。
耶魯大學的精神科醫生傑拉德·薩納科拉說：“真的很難將所有這些不同的研究協調到一個統一的模型中。”
但他、古爾德和其他人認為，研究開始集中於一種趨同機制：一種稱為 AMPA 的穀氨酸受體，當穀氨酸水平升高時，該受體會被啟用，並刺激大腦重新佈線。氯胺酮、HNK 和 rapastinel 都會啟用 AMPA 受體，並且動物研究表明，直接阻斷 AMPA 受體會消除這些藥物的抗抑鬱作用。薩納科拉警告說，然而，直接靶向 AMPA 受體往往會增加癲癇發作的風險，這使得 AMPA 受體激動劑不太可能轉化為治療藥物。
與此同時，Allergan 的首席研發官大衛·尼科爾森仍然對受氯胺酮啟發的藥物的作用機制的持續不確定性感到無動於衷——只要這些藥物有效。“我們真的不知道三環類[抗抑鬱藥]是如何起作用的，也不知道 SSRI 是如何起作用的，”他說。“坦率地說，你可能會爭論我們今天是否真的知道這一點。”
專欄 1：氯胺酮診所
儘管 FDA 尚未批准氯胺酮用於治療抑鬱症，並且大多數保險公司不承保氯胺酮，但據估計已有 300 家診所正在向抑鬱症患者提供標籤外氯胺酮。
因此，一些研究人員質疑是否需要艾司氯胺酮等下一代藥物。馬里蘭大學的神經生物學家斯科特·湯普森說：“它不會做氯胺酮做不到的任何事情，但它的成本將是氯胺酮的 10 到 100 倍。” “如果艾司氯胺酮足夠安全可以向普通人群釋出，那麼氯胺酮也足夠安全。這是一種以倒退的方式獲得藥物批准。”
但氯胺酮也不是一種完美的藥物。2017 年，研究人員發表了一篇美國精神病學協會的共識論文，其中包括醫生開具氯胺酮治療抑鬱症的指南。該論文的其他建議包括，由於存在濫用可能性，氯胺酮應僅在診所使用，而不能讓患者帶回家。它還警告說，缺乏長期資料以及心臟病患者的急性風險。
艾司氯胺酮也面臨類似的限制，如果獲得批准，也將在診所給藥。
本文經許可轉載，並於 2018 年 10 月 30 日首次發表。