科學家們已經恢復和儲存了在食品生產前四小時被斬首的豬腦中的一些細胞活動和結構。研究人員觀察到主要動脈和小血管中的迴圈、細胞水平的代謝和對藥物的反應，甚至神經元中的自發性突觸活動等等。該團隊配製了一種獨特的溶液，並使用名為 BrainEx 的泵和過濾器網路將其迴圈透過分離的腦組織。該溶液不含細胞，不會凝結，並含有基於血紅蛋白的氧氣載體和各種藥理製劑。
這項 發表在本週《自然》雜誌上的傑出研究，為動物甚至人類全腦模型提供了希望，在這種模型中，許多細胞功能是完整的。目前，來自動物和人腦的細胞可以在培養物中維持數週，但只能從分離的細胞中收集到這麼多資訊。組織切片可以提供區域性結構組織的快照，但它們對於關於功能和全域性連線性的問題來說是遠遠不夠的，因為大部分 3D 結構在組織製備過程中丟失了。
這項工作也引發了一系列倫理問題。沒有證據表明存在任何全域性性電活動——那種與意識相關的高階大腦功能。也沒有跡象表明有感知環境和體驗感覺的能力。即便如此，由於它開啟的可能性，BrainEx 研究突出了當前用於研究的動物法規中存在的潛在侷限性。
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在我們看來，最根本的是，它對關於什麼使動物——或人類——活著的長期假設提出了質疑。
什麼跡象？
這項研究中使用的豬腦由一個主要位於康涅狄格州紐黑文市耶魯大學醫學院的團隊進行，腦電圖 (EEG) 顯示腦活動呈直線。如果已經恢復了任何程度的感知能力，更不用說意識了，那麼至少會看到 alpha (8–12 Hz) 和 beta (13–30 Hz) 範圍內的低振幅波。在與美國國立衛生研究院 (NIH) BRAIN Initiative 的神經倫理工作組協商以及與我們的討論中，研究人員表示，如果他們檢測到此類活動，他們將施用麻醉劑以防止任何類似於疼痛或痛苦的體驗，並會降低大腦溫度以迅速平息活動。
使用腦電圖測量的有組織的電性腦活動缺失，是用於確定腦死亡的措施之一。致謝：Kateryna Kon Getty Images
研究人員已經研究整個器官，並在動物和人腦切片中將細胞活動維持幾秒到幾分鐘。因此，從表面上看，在沒有腦電圖活動的情況下，BrainEx 研究並沒有提出與 死後動物或人腦組織的使用中遇到的問題根本不同的問題。
然而，直到現在，神經科學家和其他人一直假設兩件事。首先，在哺乳動物大腦中，神經活動和意識在血液流動中斷後幾秒到幾分鐘內不可挽回地丟失。其次，除非迴圈迅速恢復，否則會發生很大程度上不可逆轉地向細胞死亡和生物體死亡發展的過程。
BrainEx 研究使用了在四個小時內沒有接受氧氣、葡萄糖或其他營養物質的豬腦。因此，它開啟了以前難以想象的可能性。
以腦電圖活動缺失為例。這種活動可能在豬被屠宰時已不可逆轉地喪失。然而，另一種可能性是，腦電圖活動缺失是研究設計的函式。研究人員在他們的溶液中使用了幾種抑制神經活動的化學試劑，假設如果細胞活動減少，組織更有可能顯示出一些恢復。如果在某個時候去除了這些阻滯劑，也許該團隊會檢測到腦電圖活動。
另一個需要調查的可能性是，需要類似於心臟電擊治療的方法來將大腦中神經元的放電重置到可檢測的水平。或者，細胞可能需要比六小時（BrainEx 灌注的持續時間，在死亡後四小時之後）更長的時間才能充分恢復，從而出現這種腦活動。醫生有時會降低心臟病發作的人的核心體溫，以誘導低溫昏迷。例如，這可以限制腦腫脹造成的損害，並有助於細胞恢復。在這些情況下，患者似乎需要至少 24 小時的“冷卻治療”。
顯然，需要更多資料，包括其他實驗室的其他小組對 BrainEx 發現的重複。但是，我們想起了 1987 年電影《公主新娘》中的一句臺詞：“半死不活和完全死亡之間有很大區別。半死不活就是稍微活著。” 即使存在所有未知數，哺乳動物的大腦在動物被殺死數小時後可以被“稍微啟用”的發現，也對倫理學家、監管機構和更廣泛的社會產生了影響，他們現在必須認真思考。
動物研究
需要明確的是，BrainEx 研究並未違反任何研究倫理準則。該團隊向耶魯大學機構動物護理和使用委員會 (IACUC) 尋求指導，該委員會的存在是為了確保動物的使用符合美國聯邦資助研究的法律要求。該委員會認為監督是不必要的。這些豬是作為牲畜飼養的，不受動物福利法的約束，並且在研究開始前被殺死。在美國，1966 年的《動物福利法》是唯一一部監管研究中動物待遇的聯邦法律，適用於活體或死體動物。它明確排除了為食品飼養的動物。與此同時，美國公共衛生署（為美國大部分涉及動物的研究提供資金，主要是透過 NIH）的政策和法規沒有具體說明對動物死後的任何保護。
如果這項研究在美國境外進行，倫理或監管機構的反應幾乎肯定會相同。《歐盟關於科學研究用途動物保護指令》的主要目的是防止（或儘量減少）活體動物遭受的任何疼痛、痛苦或窘迫。它也明確排除了為農業飼養的動物（參見 go.nature.com/2cpdgjr）。在中國，科技部和省級科技局都確保研究人員遵守當地法規，並遵守中國的《國家實驗動物福利標準》。在這裡，保護措施也不包括為食品飼養的動物，主要重點是消除或減少活體動物可能產生的疼痛和痛苦。
我們認為，對於涉及全腦儲存或恢復的研究，需要新的指南，因為用於此類研究的動物可能會陷入灰色地帶——沒有生命，但也沒有完全死亡。尤其需要解決五個問題。
首先，研究人員應如何嘗試檢測意識或感知能力的跡象？僅憑腦電圖活動不足以可靠地指示有意識的大腦；這種活動幾乎總是在全身麻醉的人身上檢測到。如果腦電圖活動與對經顱磁刺激 (TMS)（一種使用靠近頭部放置的磁線圈刺激大腦活動的非侵入性方法）的反應性一起檢測到，則腦電圖活動可能提供適當的衡量標準。結合其他措施，這將確定大腦的擾動複雜性指數，這是一種識別意識水平的方法。此外，最近對人類使用功能性磁共振成像的研究表明，某些神經元活動模式可能提供意識的相關性。
其次，哪些物種適合作為這種腦灌注研究的模型？需要哪些型別的研究和結果來證明使用其他模型的合理性？（我們認為，目前研究人員應謹慎進行其他哺乳動物（尤其是豬、狗或靈長類動物）的測試。）
第三，在瞭解更多資訊之前，使用神經元活動阻滯劑是否足以防止與感知能力相關的能力（例如感受疼痛的能力）的出現？可能有必要將 BrainEx 或類似系統應用於小鼠或大鼠，無論是否使用神經元活動阻滯劑，以更好地瞭解阻滯劑的作用。
第四，在哪些情況下應在後續研究中使用麻醉劑，以防止誘發任何類似於疼痛或痛苦的體驗的可能性？在哪些情況下可能允許不使用它們？（我們認為，鑑於所有未知因素，目前在後續研究中強制使用麻醉劑應該是強制性的。）
最後，BrainEx 或類似的體外迴圈系統應該執行多長時間？此類系統可能僅在一定時間內有效，或者可能對可以實現的恢復量存在限制。這些知識將為風險和收益分析提供資訊。
人體研究
儘管這還很遙遠，但研究人員有朝一日可能會考慮使用類似於 BrainEx 的系統來治療因缺氧造成的人腦損傷。到目前為止，神經科學家和醫生一直認為由此引起的細胞死亡是不可逆轉的。治療通常包括與患者剩餘的健康腦組織合作，以幫助恢復活動能力、運動和其他技能。
在開發體外全人腦模型之前——當然在臨床中使用腦灌注之前——研究人員需要向人們提供足夠的資訊，以便他們做出知情的決定。最根本的是，患者或捐贈者需要了解可能產生哪些型別的大腦活動以及這些活動可能意味著什麼。他們還需要知道恢復可能只是部分恢復的可能性，以及這將產生的影響。
另一個問題是，如果可以的話，可以從大腦中檢索到哪些資訊。各個小組正在開發解碼活人神經活動的方法，例如探測他們的記憶或他們在夢中看到的影像。有一天，這些方法可以應用於死後的大腦嗎？
這些可能性（如果它們真的會發生的話）還很遙遠。然而，我們現在至少需要考慮其中一些可能性。全球已有數百人付費冷凍和儲存他們的大腦，希望科學家們有一天能夠復活它們。很容易想象，僅在 BrainEx 研究發表後，腦灌注就會被誤用。
指南
儘管 BrainEx 團隊提供了關於裝置、灌注液和方法的詳細資訊，但其他人可能不容易複製這項研究。作為第一步，研究人員、他們的所屬機構和 NIH 應促進將技術和知識轉讓給其他研究人員和機構。任何後續和獨立研究都應與本研究一樣透明。
至關重要的是，未來的研究人員將需要指導，以應對這項研究引發的潛在科學、倫理和政治問題。
先例是存在的。在國際上，涉及人類胚胎幹細胞的研究已成功地受到美國醫學研究所和美國國家研究委員會於 2005 年釋出的《人類胚胎幹細胞研究指南》的指導——其內容幾乎完全被國際幹細胞研究學會採納。正在進行的為人類基因組編輯研究制定指南的努力也具有借鑑意義。這裡的關鍵參與者是美國國家科學院、美國國家醫學院、英國皇家學會、香港科學院、中國科學院和納菲爾德生物倫理學委員會。
在其他背景下，例如在生物醫學工程（例如，參見 go.nature.com/2t6kon5）、人工智慧 以及圍繞死亡定義的辯論中，正在舉行國際會議，以幫助在各國之間找到共同點並制定能夠實現負責任的科學進步的框架。
我們認為，關於腦復甦的最新研究需要同樣的國際關注。一個起點可能是 NIH BRAIN Initiative 神經倫理工作組去年 12 月釋出的指導原則，該工作組於 2018 年舉辦了一次關於人類神經組織研究的研討會。
公民必須參與這一過程。讓非科學家參與劃定這項研究的倫理界限並不能保證其未來會被公眾接受；也不一定應該如此。但是，不讓其他利益相關者參與可能會加速其被拒絕。
我們認為，關於這項研究的適當路徑的討論不應等待後續研究。耶魯大學的研究小組盡職盡責，並諮詢了當地機構 IACUC、耶魯大學生物倫理學家、NIH 專案官員，甚至 NIH 神經倫理工作組。研究人員盡其所能，並且可能比許多人做得更多，以確保他們在該問題倫理分析的空白中採取適當的行動。
現在是填補這一空白的時候了。
本文經許可轉載，並於 2019 年 4 月 17 日首次發表。