名人效應在提高公眾對帕金森病的認識和籌集資金方面發揮著作用。以演員邁克爾·J·福克斯命名的基金會是帕金森病研究最大的非營利性資助者。另一位演員艾倫·阿爾達最近宣佈他在三年多前被診斷出患有該病，引發了全球新聞報道。科技巨頭謝爾蓋·布林攜帶一種基因變異，大大增加了患帕金森病 (PD) 的風險，但該基因的名稱很複雜，很少有人能識別。這些高調的關聯引起了人們對 PD 及其病因的關注，包括布林攜帶的突變等。
少數基因突變與遺傳性帕金森病有關，但它們在美國的 100 萬病例和全球 500 萬病例中佔比不到 15%。其中最常見的是富亮氨酸重複激酶 2 (LRRK2) 的突變版本，即布林攜帶的版本。它導致了 1% 到 2% 的帕金森病病例，但在某些人群中，包括那些具有德系猶太人或巴斯克人血統的人，這一比例要高得多。
LRRK2 引起了製藥公司的興趣，因為它是一個容易靶向的藥物靶點。該基因編碼一種同名蛋白質，它作為一種名為激酶的酶發揮作用。LRRK2 蛋白將稱為磷酸鹽的化學標籤附加到其他蛋白質上。像分子開關一樣，這些磷酸鹽標籤會啟用或沉默 LRRK2 的靶點。在過去的 30 年裡，數十種抑制激酶活性的藥物已被批准上市，主要用於治療癌症。
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現在，藥物開發人員已經轉向抑制神經退行性疾病和傳染病中過度活躍的激酶。最初的目標患者群體是患有帕金森病且攜帶突變 LRRK2 的人。然而，近年來，帕金森病研究界已經探索了 LRRK2 蛋白（有助於分解細胞中的大分子）是否也可能在非遺傳形式的疾病中發揮作用。
7 月 25 日發表在《科學轉化醫學》上的一項研究表明，LRRK2 可能確實是更廣泛的帕金森病患者的罪魁禍首。“我們發現，LRRK2 最常見的突變和野生型（未突變）LRRK2 具有相同的下游致病效應，”匹茲堡神經退行性疾病研究所 (PIND) 的研究助理教授兼該研究的主要作者羅伯託·迪梅奧說。
研究結果表明，許多途徑可能導致 LRRK2 過度活躍，並隨後導致帕金森病病理。這意味著：阻斷 LRRK2 的藥物可能會阻止患有和不患有突變的人的帕金森病進展。這引起了資助這項研究的邁克爾·J·福克斯帕金森病研究基金會執行長託德·舍雷爾的興趣。他說，與其為 5% 的帕金森病患者開發藥物，不如“這些資料表明 LRRK2 可能在其他 95% 的患者中發揮作用……這可能意味著更廣泛的影響”。
在他們的 LRRK2 研究中，迪梅奧和他的同事們建立在早期結果的基礎上，這些結果暗示未發生任何突變的基因版本可能與非遺傳性帕金森病有關。研究人員透過開發一種測試來檢測 LRRK2 如何與其他蛋白質相互作用，從而更進一步。他們追蹤了帕金森病患者死後樣本中多巴胺生成神經元中 LRRK2 的活性。
帕金森病之所以發生，是因為這些對控制運動至關重要的神經元會分解和死亡。迪梅奧說，掌握了有關 LRRK2 蛋白質相互作用的資訊後，該團隊隨後在生物化學上逐步沿著 LRRK2 前後路徑前進，以檢測影響其活性的因素。他們發現 LRRK2 位於一個十字路口，涉及與帕金森病相關的蛋白質 α-突觸核蛋白、與炎症相關的含氧分子以及功能失常的線粒體（細胞的動力源）。作為他們工作的最後一步，迪梅奧和他的同事使用大鼠來證明抑制 LRRK2 的過度活躍會抑制其負面影響。
在帕金森病研究中，這並不是第一次使用突變基因的研究導致了對未攜帶突變基因的患者的影響的見解。美國帕金森病協會副總裁兼首席科學官麗貝卡·吉爾伯特說，α-突觸核蛋白的故事也很類似，該協會也為這項研究提供了支援。“帕金森病中存在著各種不同的蛋白質相互作用，即使不同的人可能有不同的突變，事件的級聯也可能以類似的方式收斂，”她說。
α-突觸核蛋白是第一個與遺傳性帕金森病相關的基因突變，它是細胞抑制性沉積物（稱為路易體）的主要成分，這些沉積物是該疾病在大腦中的特徵。然而，與 LRRK2 一樣，大多數帕金森病患者缺乏 α-突觸核蛋白突變，但仍然有沉積物，這表明該蛋白質（無論其基因是否發生突變）都位於導致該疾病的另一個關鍵轉折點上。
α-突觸核蛋白還與線粒體損傷和破壞性的含氧分子有關。匹茲堡神經退行性疾病研究所所長兼該研究的資深作者神經學家蒂莫西·格林納邁爾說，這些新結果表明，線粒體功能障礙、α-突觸核蛋白過度表達和一般氧化應激可以啟用 LRRK2，所有這些都會導致類似的影響。
此類發現通常需要注意的一點是，對患者的益處還需要很多年才能實現。情況可能仍然如此，但由於 LRRK2 已經引起了製藥公司的興趣，因此藥物開發比通常的起點提前了幾步。“製藥公司不會等待細節都被證實，”吉爾伯特說。“他們並沒有完全瞭解 LRRK2 如何融入一切就加入了這些分子的研究。”
這種不耐煩可能會對攜帶和不攜帶 LRRK2 突變的患者有所幫助。然而，一個很大的問號是 LRRK2 在細胞中的正常作用以及當蛋白質的活性關閉時會發生什麼。與大多數與疾病相關的蛋白質一樣，LRRK2 在維持健康方面發揮著作用，在這種情況下，它在免疫系統中發揮作用。它在白細胞中發揮作用，對損傷或病原體產生促炎反應。
LRRK2 的明暗作用意味著使用抑制劑來抑制其作用並不一定是對抗帕金森病的萬無一失的方法。“我認為擔心的是，如果您抑制 LRRK2，我們不太清楚所有副作用會是什麼，以及它是否會增加感染風險，”吉爾伯特說。對抑制劑進行的動物研究暗示了一些脫靶的肺和腎臟效應。熟悉這些發現的格林納邁爾將其描述為“輕微的”，並表示這些變化會隨著停藥而逆轉。“到目前為止，LRRK2 抑制似乎是可接受的安全的，”他說。
Denali Therapeutics 於 8 月 1 日宣佈了一項 LRRK2 抑制劑的早期臨床試驗的積極結果。這項針對健康志願者的初步安全性試驗似乎沒有發出任何警報。格林納邁爾說，下一步很可能是對攜帶與帕金森病相關的 LRRK2 突變的患者進行試驗。“下一步嘗試什麼是個猜測，”他說，“但我們相信有理由在特發性或散發性[沒有突變]帕金森病的早期階段進行測試，目標是減緩疾病進展。”
與其他神經退行性疾病一樣，帕金森病的過程在症狀出現之前就開始了。鄧迪大學醫學研究委員會蛋白質磷酸化和泛素化部門的神經學家兼小組負責人埃絲特·薩姆勒說，在全面症狀出現之前，前驅期可能會在運動症狀被發現之前長達 10 年開始。迪梅奧指出，這個症狀前階段可能是一個機會，可以測試人們的較高 LRRK2 活性水平，作為帕金森病風險的指標，這是他和他的同事們認為的下一步。他說，另一種可能性是將任何成功開發的抑制劑給予患帕金森病高風險的人。
薩姆勒沒有參與《科學轉化醫學》的研究，她對這些 LRRK2 發現所代表的潛力持謹慎樂觀態度。她說，使用抑制劑（無論是預防疾病還是減緩其進展）“只有在明確任何益處都大於任何潛在副作用的情況下才有可能”，“而且還有很長的路要走”。
注意：本文早期版本錯誤地指定了埃絲特·薩姆勒在鄧迪大學的職稱。