每個活細胞，即使是最簡單的細菌，也充滿了分子裝置，這會讓任何奈米技術專家都羨慕不已。當這些機器在細胞內不停地搖動、旋轉或爬行時，它們會切割、貼上和複製遺傳分子，在細胞周圍輸送營養物質或將其轉化為能量，構建和修復細胞膜，傳遞機械、化學或電訊號——這樣的例子不勝列舉，而且新的發現還在不斷增加。
幾乎無法想象細胞的機器（主要是稱為酶的蛋白質基催化劑）是如何在生命首次從大約37億年前的無生命物質中產生時自發形成的。可以肯定的是，在合適的條件下，蛋白質的一些組成部分，即氨基酸，很容易從更簡單的化學物質中形成，正如芝加哥大學的斯坦利·L·米勒和哈羅德·C·尤里在20世紀50年代的開創性實驗中所發現的那樣。但是，從那裡到蛋白質和酶是另一回事。
細胞的蛋白質製造過程涉及複雜的酶，它們將DNA雙螺旋的鏈拉開，以提取基因（蛋白質的藍圖）中包含的資訊，並將其轉化為最終產品。因此，解釋生命是如何開始的，就帶來了一個嚴重的悖論：似乎需要蛋白質——以及現在儲存在DNA中的資訊——來製造蛋白質。
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另一方面，如果最初的生物體根本不需要蛋白質，悖論就會消失。最近的實驗表明，類似於DNA或其近親RNA的遺傳分子有可能自發形成。而且由於這些分子可以捲曲成不同的形狀並充當基本的催化劑，它們可能已經能夠自我複製——繁殖——而不需要蛋白質。最早的生命形式可能是由脂肪酸（也是已知自發形成的結構）組成的簡單膜，包裹著水和這些自我複製的遺傳分子。遺傳物質將編碼每一代傳給下一代的特徵，就像DNA在今天所有生物中所做的那樣。偶然的突變，在複製過程中隨機出現，然後將推動進化，使這些早期細胞能夠適應它們的環境，彼此競爭，並最終變成我們所知的生命形式。
最初的生物體的實際性質和生命起源的確切情況可能永遠無法為科學所知。但研究至少可以幫助我們理解什麼是可能的。最終的挑戰是構建一個可以繁殖和進化的生物體。重新創造生命肯定會幫助我們理解生命是如何開始的，它在其他世界存在的可能性有多大，以及最終，生命是什麼。
總要從某個地方開始
圍繞生命起源的最困難和最有趣的謎團之一是遺傳物質究竟是如何從早期地球上存在的更簡單的分子中形成的。從RNA在現代細胞中的作用來看，RNA似乎先於DNA出現。當現代細胞製造蛋白質時，它們首先將基因從DNA複製到RNA，然後使用RNA作為藍圖來製造蛋白質。這最後階段最初可能是獨立存在的。後來，由於DNA具有更優越的化學穩定性，它可能作為一種更永久的儲存形式出現。
研究人員還有一個理由認為RNA先於DNA出現。酶的RNA版本，稱為核酶，也在現代細胞中發揮著關鍵作用。將RNA翻譯成蛋白質的結構是RNA-蛋白質混合機器，而其中起催化作用的是RNA。因此，我們每個細胞的核糖體中似乎都攜帶著原始RNA世界的“化石”證據。
因此，許多研究都集中在理解RNA可能的起源上。遺傳分子，如DNA和RNA，是由稱為核苷酸的構建塊組成的聚合物（較小分子的鏈）。反過來，核苷酸有三個不同的組成部分：糖、磷酸鹽和核鹼基。核鹼基有四種類型，構成了聚合物編碼資訊的字母表。在DNA核苷酸中，核鹼基可以是A、G、C或T，分別代表分子腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶或胸腺嘧啶；在RNA字母表中，字母U（代表尿嘧啶）取代了T。核鹼基是富含氮的化合物，它們根據簡單的規則相互結合；因此，A與U（或T）配對，G與C配對。這些鹼基對構成了DNA扭曲梯子的梯級——熟悉的雙螺旋結構——它們的專屬配對對於忠實地複製資訊，以便細胞能夠繁殖至關重要。同時，磷酸鹽和糖分子構成了DNA或RNA每條鏈的骨架。
核鹼基可以從氰化物、乙炔和水（早期化學物質原始混合物中肯定存在的簡單分子）透過一系列步驟自發組裝而成。糖也很容易從簡單的起始材料組裝而成。眾所周知，100多年來，透過加熱甲醛的鹼性溶液（在年輕的地球上也可能存在），可以獲得多種糖分子的混合物。然而，問題是如何獲得“正確”型別的糖——核糖，在RNA的情況下——來製造核苷酸。核糖以及三種密切相關的糖，可以由分別含有兩個和三個碳原子的兩種簡單糖的反應形成。然而，核糖以這種方式形成的能力並沒有解決它如何在早期地球上變得豐富的問題，因為事實證明，核糖不穩定，即使在弱鹼性溶液中也會迅速分解。過去，這一觀察結果導致許多研究人員得出結論，認為最初的遺傳分子不可能含有核糖。但我們中的一位（裡卡多）和其他人已經發現了穩定核糖的方法。
核苷酸的磷酸鹽部分提出了另一個有趣的謎題。磷——磷酸基團的中心元素——在地殼中含量豐富，但主要存在於不易溶於水（據推測生命起源於水）的礦物質中。因此，磷酸鹽是如何進入生命前混合物中的並不明顯。火山噴口的高溫可以將含磷酸鹽的礦物質轉化為可溶性形式的磷酸鹽，但釋放的量（至少在現代火山附近）很小。磷化合物的完全不同的潛在來源是隕磷鐵隕石，這是一種常見於某些隕石中的礦物質。
2005年，亞利桑那大學的馬修·帕塞克和但丁·勞雷塔發現，隕磷鐵隕石在水中的腐蝕會釋放其磷成分。這條途徑似乎很有希望，因為它釋放的磷形式不僅比磷酸鹽更易溶於水，而且與有機（碳基）化合物的反應性也更強。
需要一些組裝
鑑於我們至少有一個潛在途徑的輪廓，可以通向核鹼基、糖和磷酸鹽，那麼下一步合乎邏輯的步驟就是正確地連線這些組分。然而，這一步是過去幾十年中前生物化學研究中最令人沮喪的一步。簡單地將這三種組分混合在水中並不會導致核苷酸的自發形成——主要是因為每個連線反應也涉及水分子的釋放，這在水溶液中通常不會自發發生。為了形成所需的化學鍵，必須提供能量，例如，透過新增有助於反應的富含能量的化合物。許多這樣的化合物可能存在於早期地球上。然而，在實驗室中，由這些分子驅動的反應已被證明充其量是低效的，並且在大多數情況下完全不成功。
今年春天——令該領域非常興奮的是——英國曼徹斯特大學的約翰·薩瑟蘭和他的同事宣佈，他們發現了一種更合理的核苷酸形成方式，這也避開了核糖不穩定性的問題。這些富有創造力的化學家放棄了透過連線核鹼基、糖和磷酸鹽來製造核苷酸的傳統方法。他們的方法依賴於以前使用的相同的簡單起始材料，例如氰化物、乙炔和甲醛的衍生物。但是，該團隊沒有單獨形成核鹼基和核糖，然後嘗試將它們連線起來，而是將起始成分與磷酸鹽混合在一起。一個複雜的反應網路——其中磷酸鹽在沿途的幾個步驟中充當關鍵催化劑——產生了一個稱為2-氨基惡唑的小分子，它可以被視為連線到核鹼基片段的糖片段。
這種小的、穩定的分子的一個關鍵特徵是它非常易揮發。也許少量2-氨基惡唑與早期地球上的池塘中的其他化學物質混合物一起形成；一旦水分蒸發，2-氨基惡唑就會汽化，然後在其他地方以純化的形式凝結。在那裡，它將作為材料的儲備積累起來，為進一步的化學反應做好準備，這些化學反應將形成一個完整的糖和核鹼基相互連線。
這一系列反應的另一個重要且令人滿意的方面是，一些早期階段的副產品促進了過程中後期階段的轉化。雖然這條途徑很巧妙，但它並沒有專門產生“正確”的核苷酸：在某些情況下，糖和核鹼基沒有以正確的空間排列連線在一起。但令人驚訝的是，暴露在紫外線下——強烈的太陽紫外線照射到早期地球的淺水中——會破壞“不正確”的核苷酸，而留下“正確”的核苷酸。最終的結果是一條非常清晰的通往C和U核苷酸的途徑。當然，我們仍然需要一條通往G和A的途徑，因此挑戰依然存在。但是，薩瑟蘭團隊的工作是解釋像RNA這樣複雜的分子如何在早期地球上形成的重要一步。
一些溫暖的小瓶子
一旦我們有了核苷酸，RNA分子形成的最後一步就是聚合：一個核苷酸的糖與下一個核苷酸的磷酸鹽形成化學鍵，這樣核苷酸就會將自身串聯成鏈。再次強調，在水中，這些鍵不會自發形成，而是需要一些外部能量。透過向化學反應性版本的核苷酸溶液中新增各種化學物質，研究人員已經能夠產生RNA的短鏈，長度為2到40個核苷酸。在20世紀90年代後期，吉姆·費里斯和他在倫斯勒理工學院的同事表明，粘土礦物增強了這一過程，產生了長達50個左右核苷酸的鏈。（今天的典型基因長達數千到數百萬個核苷酸。）礦物結合核苷酸的內在能力使反應性分子彼此靠近，從而促進它們之間鍵的形成。
這一發現加強了一些研究人員的建議，即生命可能起源於礦物表面，也許是在溫泉形成的水池底部的富含粘土的泥漿中[參見羅伯特·M·黑森的“生命的岩石開端”；《大眾科學》，2001年4月]。
當然，僅僅找出遺傳聚合物最初是如何產生的並不能解決生命起源的問題。要“活著”，生物體必須能夠繁衍生息——這個過程包括複製遺傳資訊。在現代細胞中，酶（基於蛋白質）執行這種複製功能。
但是，如果遺傳聚合物是由正確的核苷酸序列組成的，它們可以摺疊成複雜的形狀，並且可以催化化學反應，就像今天的酶一樣。因此，最初生物體中的RNA似乎有可能指導其自身的複製。這一概念激發了我們實驗室和麻省理工學院大衛·巴特爾實驗室的一些實驗，在這些實驗中，我們“進化”出了新的核酶。
我們從數萬億個隨機RNA序列開始。然後，我們選擇了具有催化特性的序列，並複製了這些序列。在每一輪複製中，一些新的RNA鏈發生了突變，使它們變成更有效的催化劑，我們再次挑選出這些催化劑進行下一輪複製。透過這種定向進化，我們能夠產生可以催化其他RNA相對較短鏈複製的核酶，儘管它們還遠遠不能夠將帶有自身序列的聚合物複製成後代RNA。
最近，RNA自我複製的原理受到了斯克裡普斯研究所的特蕾西·林肯和傑拉爾德·喬伊斯的推動，他們進化出了兩種RNA核酶，每種核酶都可以透過將兩個較短的RNA鏈連線在一起，從而複製另一種核酶。不幸的是，實驗的成功需要預先存在的RNA片段，這些片段太長太複雜，無法自發積累。儘管如此，結果表明RNA具有催化自身複製的原始催化能力。
是否有更簡單的替代方案？我們和其他人現在正在探索在沒有催化劑的幫助下複製遺傳分子的化學方法。在最近的實驗中，我們從DNA的單鏈“模板”開始。（我們使用DNA是因為它更便宜且更容易操作，但我們也可以使用RNA。）我們將模板與含有分離核苷酸的溶液混合，以檢視核苷酸是否會透過互補鹼基配對（A與T結合，C與G結合）與模板結合，然後聚合，從而形成完整的雙鏈。這將是完全複製的第一步：一旦形成雙鏈，鏈的分離將允許互補鏈充當複製原始鏈的模板。使用標準DNA或RNA，該過程極其緩慢。但是，對糖成分的化學結構進行微小改變——將一對氧-氫對更改為氨基（由氮和氫組成）——使聚合速度提高了數百倍，因此互補鏈在幾小時而不是幾周內形成。新的聚合物的行為很像經典的RNA，儘管它具有氮-磷鍵而不是正常的氧-磷鍵。
邊界問題
如果我們暫時假設我們對生命起源化學的理解中的差距總有一天會被填補，我們就可以開始考慮分子可能如何相互作用以組裝成第一個類似細胞的結構，或“原細胞”。
包裹所有現代細胞的膜主要由脂質雙層組成：磷脂和膽固醇等油性分子的雙層片。膜使細胞的成分在物理上結合在一起，並形成阻止大分子不受控制地透過的屏障。嵌入膜中的複雜蛋白質充當看門人，將分子泵入和泵出細胞，而其他蛋白質則協助膜的構建和修復。一個缺乏蛋白質機器的原始原細胞，究竟如何執行這些任務？
原始膜可能由更簡單的分子組成，例如脂肪酸（它是更復雜的磷脂的組成部分之一）。20世紀70年代後期的研究表明，膜確實可以從普通的脂肪酸中自發組裝而成，但普遍的感覺是，這些膜仍然會對核苷酸和其他複雜營養物質進入細胞構成巨大的障礙。這種概念表明，細胞代謝必須首先發展，以便細胞可以自行合成核苷酸。然而，我們實驗室的工作表明，只要核苷酸和膜都是其現代對應物的更簡單、更“原始”的版本，像核苷酸這樣大的分子實際上可以很容易地滑過膜。
這一發現使我們能夠進行一個簡單的實驗，模擬原細胞使用環境提供的營養物質複製其遺傳資訊的能力。我們製備了基於脂肪酸的膜囊泡，其中包含一小段單鏈DNA。和以前一樣，DNA旨在充當新鏈的模板。接下來，我們將這些囊泡暴露於化學反應性版本的核苷酸。核苷酸自發地穿過膜，一旦進入模型原細胞內部，就在DNA鏈上排列，並相互反應生成互補鏈。該實驗支援了最初的原細胞包含RNA（或類似RNA的東西）並且在沒有酶的情況下複製其遺傳物質的觀點。
要有分裂
為了讓原細胞開始繁殖，它們必須能夠生長，複製其遺傳內容，並分裂成等效的“子”細胞。實驗表明，原始囊泡至少可以透過兩種不同的方式生長。在20世紀90年代的開創性工作中，蘇黎世瑞士聯邦理工學院的皮耶·路易吉·路易西和他的同事在這些囊泡周圍的水中添加了新鮮的脂肪酸。作為回應，膜結合了脂肪酸，表面積增大。隨著水和溶解物質緩慢進入內部，細胞的體積也增加了。
第二種方法是由當時我們實驗室的研究生艾琳·陳探索的，涉及原細胞之間的競爭。充滿RNA或類似材料的模型原細胞膨脹起來，這是一種滲透效應，是由於水試圖進入細胞並均衡其內外濃度而產生的。因此，這種膨脹的囊泡的膜承受著張力，而這種張力驅動著生長，因為新增新的分子會放鬆膜上的張力，從而降低系統的能量。事實上，膨脹的囊泡透過從鬆弛的相鄰囊泡中竊取脂肪酸而生長，而鬆弛的相鄰囊泡則縮小。
在過去一年中，我們實驗室的研究生朱婷觀察到了模型原細胞在餵食新鮮脂肪酸後的生長情況。令我們驚訝的是，最初的球形囊泡並沒有簡單地透過變大而生長。相反，它們首先延伸出一條細絲。在大約半小時內，這條突出的細絲變得更長更粗，逐漸將整個初始囊泡轉變成一條長而細的管子。這種結構非常脆弱，輕微的搖晃（例如風在池塘上產生波浪時可能發生的搖晃）會導致它分裂成許多較小的、球形的子原細胞，然後子原細胞長大並重復迴圈。
鑑於正確的構建塊，那麼，原細胞的形成似乎並沒有那麼困難：膜自組裝，遺傳聚合物自組裝，並且這兩個組分可以透過多種方式組合在一起，例如，如果膜圍繞預先存在的聚合物形成。這些水和RNA的囊泡也會生長、吸收新分子、爭奪營養物質並分裂。但是，要變得有生命力，它們還需要繁殖和進化。特別是，它們需要分離其RNA雙鏈，以便每條單鏈都可以充當新雙鏈的模板，從而可以傳遞給子細胞。
這個過程不會自行開始，但在一點幫助下可能會開始。例如，想象一下早期地球寒冷表面上的火山區域（當時，太陽的光照強度只有現在的70%）。可能會有冷水池，也許部分被冰覆蓋，但由於熱岩石而保持液態。溫差會導致對流，因此水中的原細胞會不時地暴露在熱岩石附近的爆發熱量中，但當受熱的水與大量冷水混合時，它們幾乎會立即冷卻下來。突然加熱會導致雙螺旋分離成單鏈。一旦回到涼爽區域，當單鏈充當模板時，就可以形成新的雙鏈——原始鏈的副本。
一旦環境推動原細胞開始繁殖，進化就開始了。特別是，在某個時候，一些RNA序列發生了突變，變成了核酶，從而加速了RNA的複製——從而增加了競爭優勢。最終，核酶開始在沒有外部幫助的情況下複製RNA。
相對容易想象基於RNA的原細胞是如何進化的[見上方框]。代謝可能逐漸產生，因為新的核酶使細胞能夠從更簡單和更豐富的起始材料內部合成營養物質。接下來，生物體可能會將蛋白質製造新增到它們的化學技巧包中。
憑藉其驚人的多功能性，蛋白質隨後將取代RNA在協助遺傳複製和代謝中的作用。後來，生物體將“學會”製造DNA，從而獲得擁有更強大的遺傳資訊載體的優勢。那時，RNA世界變成了DNA世界，我們所知的生命開始了。
注：本文最初印刷時的標題為“地球生命的起源”。