瞭解人腦如何發育對於理解神經發育障礙（從智力障礙和癲癇到精神分裂症和自閉症）中可能出現的偏差至關重要。但是，由於研究人員無法窺探正在發育的人腦內部，以及動物模型的不足，科學家目前尚未完全理解這一過程。“我們對早期階段有所瞭解，因為[情況]與齧齒動物中發生的情況非常相似，”斯坦福大學精神病學家塞爾吉烏·帕什卡 (Sergiu Paşca) 說。“但妊娠中期[之後]以及出生後不久的一切都知之甚少。”
腦“類器官”的發明應運而生：在實驗室中以 3-D 簇狀培養的細胞，旨在模擬器官組織的組成。這項技術最近達到了可以模擬特定腦區足夠長時間的程度，從而使研究人員能夠研究它們的發育。帕什卡和他的同事現在已經使用人類前腦（高階認知能力，如複雜思想、感知和隨意運動的所在地）部分的類器官模型，來窺探基因活動如何驅動大腦發育。“這項工作帶來了對大腦形成過程中，基因組的不同調控區域如何被用來執行特定任務的新理解——例如，特定型別神經元的生成，”哈佛大學神經科學家保拉·阿洛塔 (Paola Arlotta) 說，她沒有參與這項新研究。研究人員利用他們的發現，將與某些疾病相關的基因定位到特定階段的特定細胞型別，從而為了解自閉症和精神分裂症等疾病的起源提供見解。
在這項發表於週四的科學雜誌上的研究中，帕什卡的研究團隊誘導人類誘導多能幹細胞形成模擬前腦兩個部分最早階段的 3-D 培養物。這些幹細胞結構包括兩種型別：皮質球體，模擬後部或背側前腦；以及下皮質球體，代表前部或腹側前腦。研究人員使用藥物和蛋白質的混合物誘導細胞形成新生腦組織——神經祖細胞。真實大腦的腹側區域包含抑制性或剎車樣神經元，這些神經元最初不存在於背側區域，但後來會遷移到那裡。該團隊透過在適當的時間向皮質球體中新增額外的蛋白質，建立了腹側區域的模型。從那裡開始，類器官自動發育，首先生成不同型別的神經元，然後形成其他稱為神經膠質細胞的腦細胞。
支援科學新聞報道
如果您喜歡這篇文章，請考慮支援我們屢獲殊榮的新聞報道，方式是 訂閱。透過購買訂閱，您將幫助確保有關當今塑造我們世界的發現和思想的具有影響力的故事的未來。
研究人員使用了一種稱為 ATAC-seq 的基因測序技術來評估哪些基因可以形成蛋白質，哪些基因是活躍的，以及它們在哪些階段和細胞型別中是活躍的。（DNA 被包裹在一種稱為染色質的結構中，染色質改變形狀以控制對基因的訪問。）該團隊已將這些資料線上提供給研究界。“這是對染色質景觀的首批分析之一：DNA 中開放的部分，這些部分會影響基因表達以及[哪些]蛋白質被製造出來，從而影響細胞的功能，”劍橋大學神經科學家瑪德琳·蘭開斯特 (Madeline Lancaster) 說，她沒有參與這項研究。“這非常強大。並且在腦類器官發育的各個時期都擁有它是非常寶貴的資源。”
研究人員培養類器官 20 個月，涵蓋了產前和產後發育階段。“人類大腦的發育是一個極其漫長的過程，”帕什卡說。僅在製造大腦皮層中的所有神經元就需要 27 周。然後，從妊娠晚期開始，開始產生神經膠質細胞，這種情況在出生後很長時間內都會持續下去，他說。研究人員將他們的資料與來自人體組織樣本的現有資料集進行比較，以確認他們看到的改變反映了真實大腦中發生的改變。然而，這樣的類器官仍然有許多侷限性。“沒有血管系統、感覺輸入或小膠質細胞——大腦的免疫監視細胞，它們來源於大腦外部，”帕什卡說。“儘管如此，我們發現存在一個內在程式：細胞知道要變成哪種特定的細胞型別以及何時變成。”
大部分發育發生在 80 到 260 天之間的“活動浪潮”期間，在此期間，基因變化會生成不同的細胞型別。“能夠觀察到這些動態的調控事件隨著類器官的發育而展開，真是令人興奮，”阿洛塔說。“這裡有如此多的新資訊可以指導旨在解碼形成人腦的機制的多年工作。”進一步的分析確定了一些蛋白質是驅動該程式的潛在關鍵參與者——這是關鍵的第一步。
然後，該團隊使用其資料來查詢與精神分裂症和自閉症相關的基因何時活躍以及它們在哪些細胞型別中活躍。“其中一些過程在發育早期就出了問題，但自閉症和精神分裂症的時機不同，”帕什卡說。許多自閉症風險基因出現在祖細胞中，而精神分裂症基因則在後期更活躍——例如，在神經膠質細胞和抑制性神經元中。“對發育中的大腦更強、更早的基因損傷[例如突變]可能與自閉症有關，”帕什卡說。“稍晚一些的，雖然有點微妙但可能產生長期後果的損傷與精神分裂症有關。”
下一步是研究在患有各種神經系統疾病的患者中發現的基因變異如何影響腦類器官的發育。“這項研究為觀察特定疾病基因可能在何時發揮作用提供了很好的資源，”蘭開斯特說。“這告訴我們，如果我們要突變該基因，應該關注哪個階段。”帕什卡也有同樣的目標：“我們首先必須建立這張發育中的大腦的地圖，但最終要用它來理解疾病，因為這就是希望所在，”他說。