或許，COVID-19 最令人不安的方面是其驚人的嚴重程度範圍：從完全無症狀到致命。早在疫情初期，研究人員就確定了使人們面臨罹患重症疾病風險的因素，例如高齡、患有某些慢性疾病和男性。但是，這些人口趨勢並未觸及實際導致危及生命的感染的生物學機制。它們也無法解釋為什麼一些年輕、健康、體格健壯的人會因 SARS-CoV-2 病毒而病入膏肓。
9 月 24 日發表在《科學》雜誌上的兩篇相關論文開始探討這些謎團。它們也可能部分解釋男性更容易感染該病毒的原因，併為可能的治療和保護措施指明方向。這兩項研究都強調了一類名為干擾素的免疫系統蛋白質的關鍵作用，之所以如此命名，是因為它們會干擾病毒的複製。
這些新論文是由COVID 人類基因組努力專案產生的，這是一個龐大的國際研究人員聯盟，旨在尋找使個體異常容易感染 SARS-CoV-2 或賦予特殊抵抗力的基因突變。該聯盟由洛克菲勒大學的讓-洛朗·卡薩諾瓦和美國國家過敏和傳染病研究所的海倫·蘇共同領導，他們是這兩項研究的共同資深作者。
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在他們的第一篇論文中，研究人員比較了來自世界各地的 659 名重症 COVID-19 患者的 DNA 與來自 534 名感染者（他們僅受到新型冠狀病毒的輕微影響或沒有症狀）的對照組的 DNA。科學家們專門尋找會損害 I 型干擾素（一組由體內每個細胞產生的蛋白質，構成對抗病毒的第一道防線）產生的突變。卡薩諾瓦和其他人之前的研究表明，此類突變使人們極易感染流感和其他病毒。結果證明，一些與危及生命的流感相關的相同突變也存在於 3.5% 的危及生命的 COVID-19 患者中。新研究的對照組中沒有人攜帶這些突變。
第二篇論文側重於另一種機制，該機制會使重症 COVID-19 患者的干擾素反應失效。在這組研究中，研究人員檢查了 987 名此類個體的血液樣本，發現 13.7% 的人含有針對患者自身 I 型干擾素的抗體——被稱為“自身抗體”。在 10.2% 的受試者中，自身抗體完全阻斷了這些關鍵病毒戰鬥者的作用。
實驗室實驗表明，當人類細胞暴露於從患有這些自身攻擊抗體的患者身上提取的血漿（血液的液體部分）時，這些細胞無法抵抗 SARS-CoV-2。在 12.5% 的重病男性中發現了抗體，但在病情相似的女性中僅為 2.6%——使它們成為男性 COVID-19 死亡率較高的一個可能因素。在 65 歲以上的患者中，它們也更為常見。
已知針對身體自身細胞因子（包括干擾素在內的免疫系統細胞訊號蛋白）的抗體會加劇其他型別的感染。其效果與具有破壞該細胞因子產生的突變相同。“例如，如果您在伽馬乾擾素中發生突變，或者您有針對伽馬乾擾素（一種 II 型干擾素）的自身抗體，那麼您就容易患上肺結核和相關的分枝桿菌疾病，”卡薩諾瓦說。
儘管如此，他仍然震驚地發現，自身抗體在病情危重的 COVID-19 患者中如此普遍，尤其是在普通人群中，它們似乎非常罕見。研究人員篩查了 1,227 名健康個體的血液，結果只發現 4 人（0.3%）攜帶自身抗體。
卡薩諾瓦說，在全球重症監護病房中，超過 10% 的 COVID-19 患者可能攜帶這些抗體，“這超出了我最瘋狂的預期”。遺傳和免疫學上使 I 型干擾素失效加在一起可能佔危及生命的病例的近 14%。
多倫多大學免疫學教授埃莉諾·菲什（研究干擾素，但未參與這些新研究）說：“這兩篇論文在多個層面上都非常出色。” “一方面是他們如此迅速地確定了在干擾素反應的背景下，危及生命的病例中正在發生的事情。” 她指出，越來越多的證據表明，干擾素在清除病毒方面至關重要，但資料也表明，SARS-CoV-2 尤其擅長阻斷身體的干擾素反應。
加州大學聖地亞哥分校分子生物學教授埃琳娜·祖尼加（未參與這項研究，研究病毒的免疫反應）說：“這些論文表明，雖然干擾素可能被 [SARS-CoV-2] 抑制，但它仍然可以提供針對病毒的保護。” 祖尼加發現，在如此多的患者中發現針對干擾素的抗體尤其“令人震驚”。她說：“誰會想到這會是患者可能患上更嚴重的 COVID-19 的原因之一呢？”
7 月發表在《JAMA》雜誌上的一項荷蘭科學家研究支援了新的遺傳學發現。研究人員描述了兩對先前健康、年輕的兄弟（平均年齡 26 歲），他們患上重症 COVID-19，結果發現他們的 X 染色體上存在基因突變，從而損害了干擾素反應。
如果得到進一步研究的證實，新論文——以及之前關於干擾素的研究——對篩查患者和治療重症 COVID-19 具有許多意義。作者建議，可以對新感染的患者進行廉價的血液測試，以篩查自身抗體，以確定他們是否面臨罹患危及生命的病例的風險。
由於大多數這些抗體似乎都針對一種名為干擾素-α 的干擾素，菲什認為，這些患者可能對干擾素-β 的治療反應良好。後一種蛋白質在對抗病毒感染中起著類似的作用，但可能不會成為抗體的靶標。
祖尼加建議，在有資源管理的國家，也可能在整個人群中篩查這些抗體。“對於那些認為自己風險不高年輕人來說，如果他們攜帶這些自身抗體，可能會改變他們的行為，”她說。祖尼加補充說，當疫苗可用時，“優先考慮攜帶這些自身抗體的人是有道理的。”
新研究最直接的意義或許在於使用恢復期血漿，這是一種由 COVID-19 康復者的血液製成的實驗性治療方法。8 月，美國食品和藥物管理局為該血液製品釋出了一項有爭議的“緊急使用授權”。祖尼加指出，篩查血漿捐獻者是否攜帶自身抗體非常重要。“如果您患有重症 COVID-19，您會希望接受中和抗病毒反應的抗體嗎？” 她問道。“不，謝謝。”
鑑於越來越多的證據表明干擾素在阻止嚴重感染中起著至關重要的作用，菲什認為，無論 COVID-19 患者的抗體或遺傳狀況如何，用干擾素治療他們可能是一種有效的策略，尤其是在感染早期。她指出，古巴和中國武漢進行的干擾素探索性研究表明，干擾素對死亡率和更早清除病毒具有良好的效果。
但是，確定這種治療的時機和其他細節至關重要。祖尼加說：“干擾素在許多感染中可能是一把雙刃劍。” “它會啟用許多免疫細胞，但也會增強炎症。它還可能具有負面的免疫調節作用，啟用抑制免疫反應的因素。”
專家們似乎一致認為干擾素必須儘早給藥才能幫助阻止感染。菲什說，一旦患者出現有時被稱為“細胞因子風暴”的極端免疫反應，干擾素就不太可能發揮作用。
數十項 COVID-19 臨床試驗正在進行中，以測試各種型別的干擾素療法的療效，干擾素療法可以透過鼻腔噴霧劑或注射劑給藥。美國國家過敏和傳染病研究所進行的一項大型研究正在比較抗病毒藥物瑞德西韋單獨使用與該藥物和干擾素-β 的聯合療法。菲什參與了在智利聖地亞哥進行的一項研究，該研究將調查在家庭成員中有人感染冠狀病毒的情況下，向他們施用干擾素是否可以預防他們生病。這些療法是否奏效還有待觀察，但新發現至少揭開了 COVID-19 謎題的又一塊碎片。