根據今天發表在《自然1》雜誌上的一項研究，隨著年齡增長，男性和女性都會向子女傳遞越來越多的新突變。
這一發現基於對近5000人全基因組的分析。這些“從頭”突變的增加可能解釋了為什麼年長的父母更有可能生下患有自閉症等疾病的孩子。
研究人員發現，男性積累從頭突變的速度是女性的四倍。然而，在約10%的基因組中，突變積累的速度是其他地方的兩倍，並且在女性和男性中以相同的速度出現。
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“大部分貢獻仍然來自父親，尤其是當父親年齡較大時，”首席研究員Kári Stefánsson，deCODE Genetics的執行長說。“但是突變率在整個基因組中並不均等，因此我們必須確保不要過度概括。”
這項新研究建立在deCODE Genetics早期工作的基礎上，該公司位於冰島雷克雅未克。2012年，研究人員報告稱，人們獲得突變並將其傳遞給子女的速率在男性中隨著年齡的增長而急劇增加，但在女性中保持不變。這些發現基於僅來自78名個體及其父母的全基因組序列。
這些發現為年長父母所生子女自閉症風險增加提供了一種可能的解釋。但約翰·霍普金斯大學精神病學、神經病學和神經科學教授Daniel Weinberger說，增加的突變率在多大程度上解釋了這種風險，目前仍不清楚，他沒有參與這項研究。“我們只是不知道答案，”Weinberger說。“其中一些可能是，但很可能大部分不是。”
累積突變
Stefánsson和他的團隊分析了1548名冰島人、他們的父母以及在225個案例中至少一個孩子的全基因組序列——在這些案例中提供了三代人的基因組。研究人員在這些代際基因組中鑑定出108,778個從頭突變，並能夠確定其中42,961個突變的來源親本。
他們發現，母親平均每年獲得0.37個從頭突變；相比之下，父親平均獲得1.51個從頭突變。
母系從頭突變尤其集中在約佔基因組10%的熱點區域。在這些區域，母親和父親的突變率相等。研究人員表示，根據他們之前的研究，母系突變似乎是DNA斷裂修復過程中出現的錯誤。
類似的突變熱點也存在於黑猩猩基因組中，並在較小程度上存在於大猩猩基因組中，但在猩猩基因組中不存在。這三種靈長類動物在進化樹上離人類越來越遠，這表明存在一種進化上保守的系統，用於將變異引入人類基因組。
“由於母親的巨大貢獻，基因組這一部分的從頭突變率幾乎是基因組其餘部分的兩倍，”Stefánsson說。
加州大學舊金山分校精神病學助理教授Stephan Sanders說，結果表明，來自母親和父親的突變積累是透過不同的潛在機制發生的，他沒有參與這項研究。
Sanders說，之前的研究已經確定了基因組中突變積累特別迅速的熱點區域。但沒有人表明它們是否或如何產生臨床效果。Stefánsson說，他的團隊尚未能夠確定熱點的功能。
風險評估
根據新資料，45歲的父母比20歲的父母生下患有自閉症孩子的可能性高5%到10%。但年長父母所生子女患自閉症的絕對風險仍然很小：20多歲父母所生子女的風險約為1.5%，40多歲父母所生子女的風險為1.58%。
“從大局來看，這是一個非常小的影響，”Sanders說。
Sanders說，這是因為大多數突變都沒有擊中影響自閉症風險的基因，甚至根本沒有擊中基因。“這就像詹姆斯·邦德站在機關槍前。雖然有很多子彈飛過，但實際上擊中目標的卻很少。”
專家表示，父母年齡導致自閉症風險增加（尤其是來自父親的風險）更可能的解釋是，出於未知原因，晚年生子的男性傾向於攜帶常見的變異，這些變異會使他們的孩子易患自閉症。Weinberger說，年長父母所生子女自閉症發病率增加也可能與父母DNA上的化學標籤變化有關，而不是DNA序列的變化。“我的猜測是，大多數年齡相關性都不能用從頭突變來解釋。”
Stefánsson和他的團隊正在分析兄弟姐妹之間共享的從頭突變。結果可能有助於研究人員確定，由從頭突變引起的疾病患兒的兄弟姐妹也攜帶該突變的可能性。
參考文獻
1. Jónsson H. et al. 自然 線上發表 (2017) 摘要
延伸閱讀
這個故事最初發表在Spectrum上。