一項新的研究表明，最初開發用於治療從糖尿病到酒精中毒等疾病的藥物可能在癌症治療中得到應用。研究人員在實驗室中測試了數千種現有藥物（其中許多已經獲得美國食品和藥物管理局的批准，用於治療癌症以外的疾病）對數百種不同的人類癌細胞系的作用。這項研究揭示了數十種新發現的具有殺滅癌細胞作用的化合物。
主要作者史蒂文·科塞洛在丹娜-法伯癌症研究所從事腫瘤學實踐，並在麻省理工學院和哈佛大學的布羅德研究所研究新的癌症藥物開發。他說，他經常用化療藥物治療病人，其中許多藥物是幾十年前開發的。“我深切體會到改進和量身定製的癌症治療方法的必要性，”他說。但新藥的開發成本高昂且耗時——通常需要多年艱苦的研究——而且潛在的療法很少能超越實驗室階段。即使藥物進入臨床試驗，也必須經過多年的安全測試。許多有效殺死癌細胞的藥物對受試者也具有毒性，因此永遠不會獲得批准。
由於這些限制，重新利用現有藥物的領域“真正走向前沿”，密歇根大學藥物再利用中心主任、藥物化學家喬納森·塞克斯頓說，他沒有參與這項研究。“我們非常不擅長預測哪些[化合物]對特定癌症最有效，這就是為什麼癌症藥物在臨床試驗中的損耗率很高，”他說。這種情況產生了大量的藥物，這些藥物可能對一種癌症無效，但可能對另一種癌症有效。隨著這些化合物庫的不斷增長，塞克斯頓說，一種名副其實的治療藥物寶庫正在變得可用。“這正是我們真正利用我們接觸的機會之處，”他說。
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在布羅德研究所，科塞洛和他的同事研究藥物如何影響基因表達——基因開啟或關閉的程度——以確定這些化合物是否在癌症治療中具有潛在的應用。該研究所開發了一個包含來自數千種潛在藥物分子的超過 150 萬個基因表達譜的資料庫，稱為連線圖譜，以指導搜尋。“在研究過程中，我意識到我們遺漏了許多藥物，”科塞洛說，包括美國食品和藥物管理局已經批准用於其他用途的藥物。考慮到這一點，他和他在布羅德研究所的同事於 2017 年推出了藥物再利用中心（DRH），以測試現有藥物對各種疾病模型的作用。這個開放訪問的資料庫，任何地方的研究人員都可以免費使用，現在包括 6,000 多種藥物——從阿司匹林到善胃仙——最初是為其他應用開發的。
凱斯西儲大學的醫學生物資訊學家榮旭（他沒有參與這項研究）說，對於使用計算機生成模型來研究新藥應用的“幹”實驗室來說，像 DRH 這樣的資料庫是無價的。“我們將以此為起點，將這些資料集與我們所瞭解的疾病遺傳學相關聯和整合，”以設計可以識別潛在治療途徑的計算機演算法，徐說。
在這項週一發表在《自然癌症》上的新研究中，科塞洛和他的同事系統地測試了來自 DRH 的 4,518 種化合物（其中 3,350 種已獲准在美國或歐洲使用）對 578 種癌細胞系的作用。大多數藥物是為治療癌症以外的疾病開發的；大約四分之一最初是為癌症開發的。研究人員使用一種分子條形碼方法來跟蹤大量的癌細胞系，該方法使用短的 DNA 序列作為“條形碼”，從而能夠在每個培養皿中同時測試多種癌細胞型別，從而大大加快了該過程。總的來說，該團隊確定了近 50 種化合物，這些化合物可以殺死癌細胞並使其他細胞不受影響。
研究人員發現了 11 種不同的藥物，這些藥物觸發了相同的殺癌機制。其中包括一種先前獲准用於治療原發性血小板增多症（一種血液疾病）的藥物，以及黃體酮藥物。這些藥物似乎都透過誘導兩種蛋白質之間的相互作用來發揮作用：PDE3A（在調節血壓方面起作用）和 SLFN12（其作用尚不清楚）。（相比之下，許多現有的癌症療法只是抑制酶。）科塞洛說，這種相互作用是開發新療法的“有吸引力的靶點”。“我們發現的藥物是開展這項工作的一個很好的起點，”他補充道。
一旦一種藥物顯示出選擇性的抗癌作用，下一步就是弄清楚它的作用原理。科塞洛說，該團隊透過檢視“關於該藥物殺死的癌細胞系的所有已知資訊”來進行研究。他列出了一系列研究人員分析的基因組特徵，以確定殺傷作用在哪裡以及如何發揮作用，包括基因表達、突變和基因型中基因複製的數量。“然後，使用預測建模方法，[我們]確定對每種療法做出反應的預測性生物標誌物，”他說。
當然，並非所有這些藥物最終都能在人體內發揮抗癌作用。預測性生物標誌物可以指示一種療法在實驗室中對特定型別的癌細胞繫有多有效，或者在臨床上治療患者的效果如何。“我們優先考慮了具有選擇性[抗癌]活性的藥物，以及具有來自這些細胞系特徵的預測性生物標誌物的藥物進行後續研究，”科塞洛說。能夠可預測地殺死某些癌細胞的藥物最終可以在患者身上進行測試，並預測哪些人可以從這些治療中受益。
科塞洛說，研究團隊計劃向該資料庫新增 300 種新的癌細胞系和 300 種藥物化合物。“我認為仍然有很多東西有待從這些資料中學習和發現，”科塞洛說。透過使用 CRISPR 基因編輯和篩選等技術，“我們能夠採取一種具有前景的活性的藥物，並實際弄清楚它是如何工作的，我認為這對未來來說是一個非常有前景的策略，可能會對藥物開發產生影響。”