三歲的山姆喜歡用手觸控海星，當他談論行星時，你就別想轉移話題。但山姆並非普通的幼兒。他幾乎禿頂，七顆牙齒排列不齊，而且比同齡人矮小。到目前為止，這些是他患有早衰症（Hutchinson-Gilford syndrome）的唯一線索，這是一種罕見的遺傳疾病，模擬了衰老的某些方面。
沒有人可以預測山姆的疾病將如何發展，但患有早衰症的兒童通常會患上關節炎並生長緩慢。他們的皮膚變薄，出現老年斑和明顯的靜脈。大多數人會患上嚴重的動脈粥樣硬化，這會阻礙血液流向大腦和其他器官。大約 50% 的患病兒童在十幾歲初死於心臟病或中風。
當山姆的母親不和他談論尼爾·阿姆斯特朗和巴茲·奧爾德林時，她就在實驗室裡尋找她兒子疾病的生化基礎。萊斯利·B·戈登對早衰症的研究——以及對其他相關疾病的研究——可能具有深遠的影響，遠不止是找到一種罕見疾病的治療方法。它也可能為正常的人類衰老過程提供線索，並深入瞭解老年人常見的疾病，例如動脈粥樣硬化，這可能為延長壽命的治療方法開闢新的研究途徑。
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早衰症是幾種人類早衰症之一；“早衰症”意味著過早衰老。關於這種疾病知之甚少，而且這種情況極其罕見——自 1886 年首次描述以來，僅記錄了約 100 例病例。儘管這種疾病似乎是由基因缺陷引起的，但它並不在家族中遺傳，這表明突變發生在卵細胞或精子細胞中隨機發生，或在受精後的某個時間點發生。由於研究人員無法透過親屬追蹤該基因，因此這種疾病不適合傳統的基因搜尋方法。
因此，戈登是塔夫茨大學醫學院解剖學和細胞生物學系的副研究員，她正在採取不同的策略。她專注於早衰症患者和健康兒童之間一個持續存在的差異：患病兒童的尿液中一種特定的化合物——透明質酸 (HA) 的水平要高得多。戈登說，HA 對於生命是必需的，因為它有助於將組織粘合在一起，但過多的 HA 可能不是一件好事。患有另一種早衰症——韋爾納綜合徵的人，HA 水平也很高，而且老年人 HA 的濃度也會逐漸升高。
證據的涓涓細流
死於心臟病的人的血管中積聚的斑塊中充滿了 HA。“無論是原因還是結果，沒有人真正知道，”戈登說。“這些孩子全身都有這些斑塊，這在導致心臟病發作和中風方面起著重要作用。”
HA 有助於心臟病的觀點並不新鮮，但該領域的工作最近因新的分析工具而得到促進。在這個相對未開發的領域，戈登正試圖追隨證據的涓涓細流，找到其源頭。她想找出疾病是否會隨著 HA 水平的升高而變得更加嚴重，並確定該化學物質是否確實會促進斑塊形成。如果這種聯絡得到證實，它可能會導致透過降低 HA 水平來對抗早衰症和心血管疾病的療法。“任何幫助這些孩子的治療方法都非常有可能幫助數百萬患有心血管疾病以及可能與其他衰老相關問題的人，”她說。
在另一種典型的早衰疾病——韋爾納綜合徵 (WS) 中，症狀要到青春期或成年早期才會開始出現。在這種綜合徵中，頭髮變稀疏並變白，皮膚起皺紋，肌肉萎縮。患有這種疾病的人會患上白內障、糖尿病、心臟病和其他通常要到老年才會發生的疾病。
雖然患有早衰症和 WS 的人看起來很老，並且與老年患者有許多相同的疾病，但生理變化僅部分與人們通常的衰老方式重疊。例如，WS 患者癌症的發病率很高，但“它們包括罕見的、奇怪的癌症，您不太常見到，”華盛頓大學的喬治·M·馬丁說。
儘管如此，紐約州史泰登島發育障礙基礎研究所的 W·泰德·布朗說，這些疾病可以提供一些有趣的見解。“一個基因的突變可以產生一系列與衰老非常相似的影響。這意味著相對較少的基因可能控制著衰老。”
幾年前，科學家們追蹤到了導致 WS 的基因。在其健康形式中，該基因編碼一種解旋 DNA 的蛋白質，大概是為了讓其他操縱 DNA 的蛋白質能夠蠕動到鏈之間以完成它們的工作。目前尚無人確切知道這種基因的缺陷版本（會導致蛋白質缺陷）如何導致 WS。但是，許多想法都在流傳。在試管實驗中，WS 細胞比正常細胞更容易受到對 DNA 有毒的化合物的傷害。這些結果表明，異常的 WS 蛋白質可能無法修復受損的 DNA。
這只是其中一種想法。對一種類似於 WS 蛋白質的酵母蛋白質的研究表明，它會以其他方式破壞 DNA 的完整性。酵母基因中編碼這種蛋白質的突變會縮短壽命。在攜帶改變後的基因的細胞中，DNA 在環成環後被切斷，並且末端粘在一起。由此產生的 DNA 環會導致細胞最終死亡。沒有人檢測到 WS 患者或老年人的細胞中存在類似的 DNA 環。然而，一些研究人員推測，正常的 WS 蛋白質會抑制人類體內異常 DNA 結構的形成，而當該基因發生突變時，這個過程可能會出錯。
對 WS 的研究已經促使研究人員開始思考觀察人類衰老常見疾病的新方法。即使人們沒有患上完全形式的疾病，WS 基因中細微但常見的變異造成的 DNA 損傷也可能使人們易患血管疾病、白內障和糖尿病。
當然，研究人類的最大侷限性在於，你無法像操縱實驗動物那樣操縱人類。現在出現了一種突變小鼠品系，它們在幼年時就患上了許多老年人常見的疾病。負責小鼠基因缺陷的基因名為klotho，以希臘神話中紡織生命之線的女神克洛託命名，它加速了動脈粥樣硬化和骨質疏鬆症等疾病的發生。
研究人員已經從小鼠和人類中分離出了 klotho 基因。人類 klotho 基因位於染色體的一個區域，該區域沒有已知的遺傳疾病。由於缺陷 klotho 基因的小鼠表現出早衰的某些方面，因此該基因可能類似於早衰症基因，例如導致早衰症和韋爾納綜合徵的基因。klotho 甚至可能是尚未被發現的早衰症的潛在基因。“看看早衰症患者是否在 klotho 基因中存在突變會很有趣，”德克薩斯大學西南醫學中心達拉斯分校的黑尾真琴說。
抗衰老激素
基於對 klotho DNA 的分析以及小鼠表現出的症狀，黑尾推測突變基因編碼一種異常蛋白質，該蛋白質在血液中迴圈並觸發不同組織中與年齡相關的過程——可能是血管中斑塊的積聚。如果是這樣，正常版本的蛋白質可能會起到相反的作用——充當黑尾所說的“抗衰老激素”。黑尾說，這種血源性因子可能至少使某些組織保持健康的想法是哺乳動物衰老的一個新概念。他正試圖確定 klotho 蛋白質在組織中相互作用的分子，並弄清楚缺陷 klotho 細胞與正常細胞的行為有何不同。
當 klotho 或導致 WS 的基因等健康版本的基因出現問題時，它們會加速生物體的死亡。研究這些突變和疾病很可能有助於深入瞭解老年人的特定疾病和狀況。但是，它們可能不會為圍繞衰老研究的最重要問題之一提供太多啟示——也就是說，科學家如何才能超越僅僅對抗老年疾病，找到將壽命延長到目前約 120 年的最高限度以外的方法。
為了更進一步，研究人員已經開始研究某些蛋白質的過量產生如何延長微生物、蒼蠅和哺乳動物的壽命。在酵母菌中，過量的名為 Sir2 的蛋白質可以延長壽命，增加生物體可以複製的次數。相反，攜帶 Sir2 缺陷的酵母菌的壽命會縮短。
酵母 Sir2 使大段基因保持關閉狀態。麻省理工學院的倫納德·P·瓜倫特認為，也許隨著生物體的衰老，它們會失去有效沉默基因的能力。在這種情況下，特定基因的啟用將刺激生理變化，從而導致衰老。哺乳動物也攜帶一種類似於 Sir2 的蛋白質，它的功能可能與酵母菌中的蛋白質類似。美國國立衛生研究院的布魯斯·M·霍華德說，新增到證據中，小鼠的結果表明，沉默的喪失可能會促進小鼠的衰老。其他基因在過量產生時也會增加壽命。在果蠅中，過量產生中和氧化劑（有害的含氧分子）的酶可以延長昆蟲的壽命。
如果自然衰老是各種身體功能普遍惡化的結果，那麼單個突變可以顯著延長壽命似乎令人驚訝。然而，去年，研究人員報告了一種小鼠品系，由於一個基因的突變，它的壽命幾乎比正常小鼠長三分之一。
現在已知其他生物體中的單個基因突變可以延長壽命。幾種長壽蠕蟲攜帶參與一個過程的基因突變，該過程似乎使用化學訊號來觸發細胞內部的活動。該基因類似於人類中的一個基因，該基因編碼一種蛋白質，該蛋白質接收來自胰島素和生長因子等激素的資訊。研究人員認為，蠕蟲中使這種蛋白質對激素不敏感的基因改變會延長它們的壽命。沒有人確切知道這是如何工作的，但突變蠕蟲（稱為 daf-2 突變體）會增加保護細胞免受氧化劑侵害的酶的產生。
對蠕蟲的研究提出了抗衰老療法的一般策略。“如果衰老受激素調節，那麼它很可能可以透過激素減緩，”哈佛醫學院的加里·B·魯夫昆說。然而，調節這種激素的藥物可能是一把雙刃劍。一些但並非所有預測會降低蠕蟲激素訊號傳導的突變也會減慢新陳代謝。至於可能的抗衰老治療，如果你的新陳代謝如此緩慢以至於你基本上處於睡眠狀態，那麼活著的意義何在？儘管如此，科學家們有可能找到一種影響壽命但不影響新陳代謝的激素。靶向這種激素的藥物可能會延長壽命，而不會使人變得遲鈍。此外，許多 daf-2 突變體比正常同類保持健康和活力的時間更長，加州大學舊金山分校的辛西婭·J·肯揚說，這表明在不減緩任何人速度的情況下延長壽命可能相對容易。
每個生物體都有其特性，但許多自然的基本真理適用於物種的界限。在蠕蟲和小鼠中發現明顯控制壽命或與年齡相關疾病的某些方面的激素，暗示了一種普遍的生物學機制，用於健康和長壽，這種機制超越了任何單一生物體。未來，我們或許能夠應用從我們更簡單的同居者那裡學到的經驗，讓自己保持更年輕和更健康。
更多資訊
關於早衰症的基本資訊可以在全球資訊網上的 Progeria Research Foundation 網站 http://progeriaresearch.org 上找到。