導致 COVID 的冠狀病毒的持續演變，已經讓大流行第一年開發的疫苗的光彩黯然失色。 現在佔據傳播主導地位的病毒變種——奧密克戎及其亞變種——比原始毒株更具傳播性，也更擅長逃避免疫防禦。目前的臂部注射仍然可以預防重症，但其完全阻止感染的能力已經減弱。部分原因可能在於注射部位，一些科學家現在希望改變這一點。
為了完全阻止感染，科學家們希望將疫苗接種到病毒首次接觸的部位：鼻子。人們可以在家中簡單地將疫苗噴入鼻孔，這將使製備過程更容易管理。目前有八種鼻腔疫苗正在臨床開發中，其中三種正在進行 3 期臨床試驗，在大量人群中進行測試。但事實證明，這些疫苗的製造進展緩慢，因為為這種不熟悉的途徑建立既安全又有效的配方具有挑戰性。
鼻腔疫苗最重要的可能是它們能夠喚醒一種稱為粘膜免疫的強大身體防禦機制，這是標準注射疫苗在很大程度上未能觸及的。粘膜系統依賴於鼻子和呼吸道其他部位以及腸道富含粘液的內膜中的特殊細胞和抗體。這些元素行動迅速，率先到達，在病毒 SARS-CoV-2 造成深度感染之前阻止它。“我們正在應對與 2020 年不同的威脅，”耶魯大學免疫學家巖崎明子說。“如果我們想控制病毒的傳播，唯一的方法是透過粘膜免疫。”
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巖崎正在領導美國和其他地方的幾個研究小組進行鼻腔疫苗的研究。一些噴霧劑將冠狀病毒的刺突蛋白——病毒用來與人體細胞結合的突出分子——封裝成可以噴入鼻竇的微小液滴。另一些則將刺突基因新增到常見病毒（如腺病毒）的無害版本中，並使用減毒病毒將基因傳遞到鼻組織中。還有一些則依賴於合成生物工程改造的 SARS-CoV-2，將其轉化為一種稱為減毒活疫苗的弱化形式。
更常見的臂部注射會產生一種稱為全身免疫的免疫反應，從而產生稱為免疫球蛋白 G (IgG) 抗體的物質。它們在整個血液中迴圈並巡邏病毒。鼻腔噴霧劑組裝了一組單獨的抗體，稱為免疫球蛋白 A (IgA)。這些抗體分佈在鼻子、口腔和喉嚨的海綿狀粘膜組織中，而引起 COVID 的冠狀病毒首先在此處著陸。巖崎將粘膜疫苗比作在前門放置一名警衛，而不是等到入侵者已經進入內部才進行攻擊。
雖然傳統的注射疫苗通常不擅長誘導保護性粘膜免疫，但鼻腔疫苗已被證明在觸發粘膜和全身反應方面做得很好。去年，美國國立衛生研究院的研究人員對牛津-阿斯利康疫苗的鼻內和肌肉內給藥進行了並排比較。他們發現，透過鼻子接種疫苗的倉鼠血液中針對 SARS-CoV-2 的抗體水平高於透過肌肉接種疫苗的倉鼠。牛津大學目前正在 1 期試驗中測試鼻腔疫苗接種，該試驗將評估疫苗在少量人群中的安全性。
然而，開發鼻腔疫苗很棘手，因為科學家對粘膜免疫的機制知之甚少。“雖然人類免疫系統是一個黑匣子，但粘膜免疫系統可能更是黑匣子中的黑匣子，”流行病學家韋恩·科夫說，他是旨在加速疫苗開發的公私合作機構人類疫苗專案的執行長兼創始人。科學家們確實知道的是，讓他們謹慎行事。由於鼻子靠近大腦，噴入鼻腔的物質可能會增加神經系統併發症的風險。在 2000 年代初期，瑞士獲得許可並使用的一種鼻腔流感疫苗與貝爾氏麻痺症（一種暫時的面部麻痺）有關。“從那時起，人們對鼻腔疫苗變得有點緊張，”巖崎說。
雖然噴霧劑看起來比注射劑更容易給藥，但實際上並非如此。對於肌肉注射，針頭將疫苗成分直接輸送到肌肉中，在那裡它們會迅速遇到常駐免疫細胞。相比之下，噴霧劑必須進入鼻腔而不會被噴嚏噴出。然後，這些成分必須突破厚厚的粘液屏障凝膠並激活鎖在其中的免疫細胞。並非所有都能做到。一家公司 Altimmune 在早期試驗結果令人失望後，停止了其 COVID 鼻腔疫苗 AdCOVID 的開發。
減毒或弱化的病毒可以穿過屏障感染細胞，因此一些疫苗開發商正在轉向它們。 Meissa Vaccines 和 Codagenix 這兩家公司使用合成生物學構建了一種新型冠狀病毒的減毒版本，其中包含數百個基因變化，這些變化大大降低了其複製能力。在最近的新聞稿中，Codagenix 團隊報告了其疫苗 CoviLiv 在 1 期試驗中的有希望的結果。該噴霧劑誘導了針對 SARS-CoV-2 不同變種（包括最近的奧密克戎亞變種 BA.2）共有的蛋白質的強烈免疫反應。這是因為該疫苗訓練免疫系統識別所有病毒蛋白，而不僅僅是刺突蛋白。呈現病毒的所有成分使疫苗不太容易受到進化突變的影響，進化突變可能會改變少數蛋白質使其無法識別。“減毒活疫苗的優點在於，它們可以在非常具有抵抗力的環境中提供廣泛的長期免疫力，”病毒學家兼公司聯合創始人 J. Robert Coleman 說。 CoviLiv 正在作為世界衛生組織贊助的團結疫苗試驗的一部分，進入人體高階測試階段，這是一項針對幾種新型 COVID 疫苗的大型隨機對照試驗。
對於每個進入臨床試驗的候選疫苗，還有更多處於臨床前開發階段。在耶魯大學對小鼠進行的研究中，巖崎設計了一種鼻腔噴霧劑，可作為標準肌肉注射的加強劑。她稱之為“啟動和增強”的策略，首先注射 mRNA 或其他基於刺突蛋白的 COVID 疫苗，這會觸發初始免疫反應。然後，研究人員將含有類似刺突蛋白的混合物直接噴入鼻子，將最初的反應轉化為粘膜免疫。在她團隊尚未在同行評審的科學期刊上發表的預印本研究中，他們發現他們的一二連擊保護了小鼠免受重症 COVID，同時還顯著減少了鼻子和肺部中 SARS-CoV-2 的數量。
當研究人員將 2003 年造成全球爆發的冠狀病毒 SARS-CoV-1 的刺突蛋白新增到他們的噴霧劑中時，他們發現它誘導了廣泛的抗體譜。這種組合有可能防禦新的冠狀病毒毒株或變種。“人們正在大力推動通用冠狀病毒疫苗，”巖崎說。“我們可以實現這一目標，而且作為額外的好處，我們可以提供粘膜免疫。”她已將該技術授權給她共同創立的公司 Xanadu Bio，目前正在尋求資金以啟動人體試驗。
鼻腔接種無需針頭或注射器，可以覆蓋更多人，這可能被證明是一個很大的優勢。然而，科夫認為，真正的決定性因素將是測試是否證明這些疫苗可以阻止感染和疾病，而這些結果將比易用性更重要。“歸根結底，療效將勝過一切，”他說。