今天發表在《自然》雜誌上的一項研究表明，腫瘤抑制基因BRCA1編碼的蛋白質可能透過阻止重複 DNA 序列的轉錄來抑制乳腺癌和卵巢癌。這種解釋將關於該基因如何發揮作用的許多不同理論結合在一起，也可能揭示其他腫瘤抑制因子的工作原理。
自從 20 世紀 90 年代中期發現 BRCA1 缺陷會大大增加女性患乳腺癌和卵巢癌的風險以來，研究人員提出了多種蛋白質可能阻止細胞癌變的方式。一些人專注於其修復 DNA 損傷的能力，而另一些人則研究了它如何調節細胞週期檢查點、轉錄或細胞增殖。但直到現在，還沒有出現統一的理論來解釋這些不同的功能如何預防乳腺癌和卵巢癌。
今天發表的這項研究“可能為 BRCA1 的統一生物學功能提供了一個線索，這可能是其腫瘤抑制作用的核心”，英國劍橋哈欽森-MRC 研究中心的癌症生物學家阿肖克·文基塔拉曼說，他沒有參與這項研究。
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由加利福尼亞州拉霍亞索爾克生物研究所的 Quan Zhu 和 Gerald Pao 領導的研究小組研究了來自缺乏 Brca1 基因的小鼠的細胞。除了通常歸因於 BRCA1 缺陷的問題（如細胞週期調節和 DNA 修復）外，研究人員還在這些細胞中發現了一種令人驚訝的“異染色質中心”的缺乏——染色體著絲粒附近通常不轉錄的重複 DNA 序列的密集包。相反，這些 DNA 區域非常活躍，產生了大量稱為衛星重複序列的 RNA 轉錄本。
在正常細胞中，BRCA1 蛋白透過用一種稱為泛素的分子標記組蛋白或 DNA 包裝蛋白，使這些區域保持沉默。當研究人員將人工泛素-組蛋白複合物新增到突變細胞中時，細胞恢復了，這表明這確實是 Brca1 基因的核心功能。相反，用衛星重複序列淹沒正常細胞會帶來基因組不穩定性（如染色體斷裂和突變累積）的標誌——所有這些都被認為是細胞中 BRCA1 丟失的特徵。
“人們已經在許多地方發現了 BRCA1，它做了很多事情，”Pao 說。“所有這些過程都涉及異染色質，所以也許我們有一種機制可以解釋人們對 BRCA1 的大量觀察結果。”
目前尚不清楚這種機制如何解釋腫瘤抑制因子對乳腺和卵巢組織的特異性。文基塔拉曼說，可能是由於某種原因，這些組織對 BRCA1 功能的喪失特別敏感。
賓夕法尼亞大學費城分校的癌症生物學家羅傑·格林伯格（他沒有參與這項研究）表示，這項研究也可能具有更廣泛的意義。今年 1 月，丹尼爾·哈伯及其在波士頓哈佛醫學院的研究小組發現，許多不同型別的腫瘤組織（包括缺乏 BRCA1 突變的腫瘤組織）中都產生了衛星重複序列，這表明多種途徑在癌症中出錯，損害了異染色質的維持。
儘管如此，關於衛星重複序列如何對細胞過程產生如此廣泛的影響，仍然存在一些令人困惑的問題。“這一點完全不清楚，”文基塔拉曼說。“因此，這些發現將推動未來的工作。”
他還指出，患有 BRCA1 缺陷的患者最初有一個突變基因複製和一個正常複製，然後在腫瘤發展時失去功能複製。但是，由於研究人員研究的是完全缺乏 Brca1 的細胞，因此這些發現並不能解釋為什麼患者最初容易患腫瘤，而是解釋了為什麼在 BRCA1 的功能複製關閉後腫瘤會發展。“我們需要了解一個有缺陷的 Brca1 複製如何使人們容易患腫瘤”，文基塔拉曼說。
本文經《自然》雜誌許可轉載。這篇文章於 2011 年 9 月 7 日首次發表。