正如製藥巨頭輝瑞公司在五月份被提醒的那樣，率先上市有其回報，但也伴隨著進入未知領域的風險。今年春天，美國聯邦航空管理局禁止飛行員和空中交通管制員服用該公司廣受歡迎的戒菸輔助藥物伐尼克蘭，該藥物在美國以暢沛 (Chantix) 的名稱銷售。自 2006 年以來，全球已開出 650 萬張處方，該藥物引發了備受矚目的急性精神病發作報告，包括癲癇、精神病和自殺性抑鬱症。五月份，非營利組織安全用藥實踐研究所記錄了 988 起此類“不良事件”，促使航空管理局釋出禁令。
美國食品和藥物管理局現已在伐尼克蘭的藥物指南中添加了強烈的警告語言，輝瑞公司正在審查可能有助於解釋罕見但嚴重事件的證據。儘管負面宣傳可能會抑制該藥物的銷量，但觀察人士表示，當一種新藥上市時，尤其是一種同類首創的藥物上市時，出現一些不良事件並非出乎意料。伐尼克蘭不僅僅是一種新型戒菸工具；它是專門設計用於靶向腦細胞表面強大的受體家族的整個藥物類別中的首個藥物。這些受體被稱為神經元菸鹼型乙醯膽鹼受體，可以調節疼痛、情緒、記憶力、注意力和其他認知功能。
雅培實驗室、Targacept 和阿斯利康均有針對記憶障礙、成人注意力缺陷多動障礙和疼痛的菸鹼受體藥物正在進行臨床試驗。美國國家藥物濫用研究所正在測試伐尼克蘭本身作為可卡因和酒精依賴症的治療方法。臨床前研究正在研究其他新型菸鹼受體化合物，用於治療帕金森病、阿爾茨海默病、抑鬱症、潰瘍性結腸炎和炎症，這也證明了該受體家族的廣泛影響。
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事實上，菸鹼受體的影響非常普遍，以至於其中涉及的一些機制尚未完全瞭解。“這是一個仍在發展的故事，而且非常複雜，因此使用像伐尼克蘭這樣的藥物，我對出現副作用並不感到驚訝，”哥倫比亞大學和石溪大學研究受體生物學的洛娜·羅爾說。根據羅爾的說法，這種型別的乙醯膽鹼受體（也會對尼古丁產生反應）充當其他神經遞質的“音量控制”。“少量尼古丁會增加遞質的釋放，”她解釋道。“它已被證明可以增加多巴胺、穀氨酸、GABA——每種主要神經遞質的釋放。”
例如，啟用一種名為 alpha4beta2 的菸鹼受體亞型會導致多巴胺在大腦中參與強化獎勵的部分釋放，而該受體是伐尼克蘭的主要靶點。該藥物作為“部分激動劑”發揮作用，這意味著它與受體結合，產生適度的刺激，旨在阻止尼古丁戒斷。這樣做，它也阻止尼古丁到達受體，從而阻止吸菸者從香菸中獲得多巴胺激增。
在細胞研究中，伐尼克蘭也充當另一種受體亞型 alpha7 的有效完全激動劑，該受體亞型與尼古丁的一些積極認知效應有關，例如增強注意力。alpha7 受體基因的變異與精神分裂症患者難以排除聲音或其他刺激有關。“我曾希望伐尼克蘭可以用於治療精神分裂症，”羅爾說，“然後第一份報告就出來了，說它會導致精神病發作，然後就擱置了。”
鑑於菸鹼受體影響的神經心理系統的複雜性，大多數涉及伐尼克蘭的發作可能永遠無法解釋。輝瑞公司的代表指出，吸菸者作為一個群體，焦慮和抑鬱症的發生率高於平均水平，這表明輕度或未確診的先前存在的精神疾病可能在某些藥物反應中發揮了作用。此外，輝瑞公司醫療事務主管安揚·查特吉指出，諸如躁動和自殺意念等症狀是文獻充分記載的戒菸副作用：“因此很難確定，是吸菸者的既往史，還是伐尼克蘭？”
一類被稱為選擇性血清素再攝取抑制劑 (SSRI) 的抗抑鬱藥，在 20 多年前首次亮相，也與自殺意念等不良事件有關。第一代此類藥物，包括百憂解，也因較輕的副作用而臭名昭著，包括胃部不適和性功能障礙。隨後的幾代 SSRI 透過在其中構建某些血清素受體亞型的阻滯劑來消除不需要的藥物作用，從而解決了一些問題。
“與血清素一樣，人們發現[受體]亞型中也存在亞型。我認為隨著時間的推移，將會出現更復雜的[菸鹼]藥物，”杜克大學的行為藥理學家愛德華·D·萊文說，他曾為 Targacept 和美國國立衛生研究院提供諮詢。
“就像 SSRI 一樣，”羅爾同意道。“我認為在平衡其活性方面改進化合物確實是關鍵，但這並不是說這很簡單。這需要時間。”她補充說，靶向菸鹼受體“具有巨大的治療潛力”，而對菸草業來說，最大的笑話可能是他們錯過了看到這一點。
注：本文最初印刷時的標題為“同類首創”。