兩種蛋白質，β-澱粉樣蛋白和 tau 蛋白的毒性團塊是阿爾茨海默病（最常見的痴呆症病因）的著名標誌。但另一種蛋白質 TDP-43 近年來日益受到重視，被認為是名單上的另一個不良因素。它導致一種在老年人中出奇常見的認知障礙，甚至被指定為一種獨立於其他痴呆症（如阿爾茨海默病）的疾病。與澱粉樣蛋白和 tau 蛋白一樣，TDP-43 會聚整合團塊，對大腦造成嚴重破壞，導致認知障礙，這種情況被稱為以邊緣葉為主的與年齡相關的 TDP-43 腦病，或 LATE。最近的一項研究發現，LATE 可能在老年普通人群和阿爾茨海默病患者中都非常普遍，從而導致後一組人群的認知能力惡化。
芝加哥拉什大學的神經學家和神經病理學家朱莉·施耐德說：“LATE 不僅是阿爾茨海默病型痴呆症的一個重要的、單獨的病因，而且似乎在很大一部分患有阿爾茨海默病病理學的人群中也很重要。”
TDP-43 最初於 2006 年被發現，當時研究人員發現患有肌萎縮側索硬化症 (ALS) 去世的患者以及患有一種常見型別的額顳葉痴呆（稱為額顳葉變性 (FTLD)）的患者的大腦中存在扭曲的版本的蛋白質。一年後，科學家報告說，病理性 TDP-43 也存在於患有阿爾茨海默病和海馬硬化症（一種與海馬病理變化相關的疾病）的人的大腦中。在後一組人群中，TDP-43 聚集體通常出現在邊緣區域，如海馬體和杏仁核，這些區域也受到阿爾茨海默病的影響。
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一旦科學界意識到 TDP-43，“世界各地的人們都看到了它的表現，”肯塔基大學的神經病理學家彼得·納爾遜說。然而，當時對於這種情況沒有通用的術語。因此，在 2018 年，研究人員聚集在亞特蘭大參加一個研討會，討論大腦中 TDP-43 病理學的性質。從那次聚會中產生了一篇共識檔案，於 2019 年發表，其中LATE 首次作為術語被引入，用於描述許多人認為是一種獨特的腦部疾病。然而，當時“LATE”標籤受到了批評——並且研究界仍然有人質疑是否有必要使用這個名稱。
作為共識檔案的作者之一，納爾遜說，LATE 為三分之一以前沒有標準化診斷的病例提供了描述——並幫助推動了該領域的新研究。“關於 2019 年論文，非常令人滿意的事情之一是，它與研究這一問題的人數大幅增加同時發生，”他補充道。“事實證明，這種疾病比人們想象的要普遍得多——而且它的影響也比人們經常意識到的要大得多。”
一種常見病
迄今為止的研究表明，LATE——顧名思義——往往發生在晚年，發生在 80 歲或以上的人群中。
納爾遜說，從臨床上看，LATE 看起來非常像阿爾茨海默病。記憶力喪失是該疾病最早和最突出的症狀之一，但在後期，其他認知領域也會受到損害。納爾遜補充說，從症狀上看，“純粹的”LATE 往往與比“純粹的”阿爾茨海默病更緩慢的衰退有關——但阿爾茨海默病和 LATE 的結合似乎比單獨的任何一種疾病都導致更迅速和嚴重的症狀。
在最近這項上個月發表在《Acta Neuropathologica》雜誌上的研究中，納爾遜、施耐德和他們來自幾家不同研究機構的同事檢查了從 6,000 多名已故個體收集的資料（62% 為女性），這些人捐贈了他們的大腦用於研究。這些參與者去世時的平均年齡為 88 歲，屬於美國、英國、巴西、奧地利和芬蘭的 13 個社群群體。在去世前，42% 的人患有痴呆症，15% 的人患有輕度認知障礙，43% 的人認知正常。
在檢查了腦組織和死亡前認知狀態等特徵後，研究小組發現，大約 40% 的參與者患有與 LATE 相關的病理變化。在腦部有澱粉樣斑塊（阿爾茨海默病的明顯跡象）的參與者中，LATE 的比例約為 50%。美國國家老齡研究所阿爾茨海默病中心專案主任妮娜·西爾弗伯格說：“這篇論文真正鞏固了 LATE 比我們之前可能認為的要普遍得多的觀點。”（西爾弗伯格幫助組織了 2018 年導致 LATE 命名的研討會。）
研究人員還發現證據表明，在阿爾茨海默病患者中，同時患有 LATE 的患者比未患有 LATE 的患者表現出更大的認知障礙。施耐德說，為什麼會發生這種情況仍然是一個懸而未決的問題。部分解釋可能是，來自多種病理過程的損害可能只會導致更多損害。她補充說，它們是否會相互作用使情況變得更糟尚不清楚。
目前，與阿爾茨海默病不同，LATE 的明確診斷只能在屍檢中進行，阿爾茨海默病的病理學特徵（如澱粉樣斑塊）可以透過正電子發射斷層掃描對大腦進行成像或透過評估腦脊液（大腦和脊髓周圍的液體）來識別。
目前正在進行尋找檢測 TDP-43 的生物標誌物的研究——但與此同時，據施耐德稱，臨床醫生正在接近開發出一種在患者還活著時診斷這種疾病的方法。由於阿爾茨海默病的生物標誌物是可用的，如果患者因記憶力喪失（表明患有阿爾茨海默病）來到診所，並且似乎海馬體萎縮——但沒有任何澱粉樣蛋白跡象——這可能是一個明顯的訊號。施耐德說：“我把賭注押在這個人患有 LATE 上。” “我認為現在很多其他臨床醫生都在做出同樣的推測。”
一種新疾病？
當 LATE 首次被引入科學界時，並非所有人都接受它。為了回應共識檔案，一組研究人員——包括一些參與最初發現 TDP-43 的研究人員——撰寫了一篇質疑新術語是否必要的評論文章。“術語 LATE 被提議作為一個朗朗上口的縮寫詞，用於描述阿爾茨海默病以及老年人中 TDP 免疫反應性病變的存在，”作者寫道。“然而，我們質疑該術語的新穎性和病理分類，即似乎將 LATE 與 FTLD-TDP 和其他疾病分開的框架。”
羅格斯大學的神經學家威廉·胡是該評論文章的作者之一，他仍然質疑是否應將 LATE 標記為一種獨特的疾病。在胡看來，TDP-43 聚集體是已發現它們的各種疾病的病理學特徵——不應將它們歸為單一實體。胡說，在將 LATE 視為已確定的實體之前，研究人員需要更仔細地研究在這些不同疾病亞型中發現的 TDP-43 團塊的分子特徵，以確定它們是否真的可以歸為一個單一的診斷範疇。
胡補充說，在 ALS 和 FTLD 等疾病中，迄今為止的證據表明 TDP-43 病理學是該疾病的主要原因。但是，當涉及到阿爾茨海默病時，關於 TDP-43 仍然存在一些重要問題需要解決。例如，TDP-43 聚集體僅僅是退化腦細胞的副作用，還是它們在某種程度上促成了病理學？TDP-43 是否與澱粉樣蛋白積聚有關，還是一個獨立的過程？
西爾弗伯格說，圍繞 LATE 標籤的爭議有助於提出重要問題——並引發解決這些問題的努力。關於 LATE 仍然存在許多未知數，更好地瞭解這種情況不僅可能有助於為患有 TDP-43 病理學的個體找到治療方法，而且還可以為更好的阿爾茨海默病臨床試驗鋪平道路。
西爾弗伯格說：“也許我們進行過如此多失敗的試驗的部分原因是，一些看起來像患有阿爾茨海默病的人——在我們擁有可以在生命中使用生物標誌物之前——可能患有其他疾病。” “至少在新試驗中，我們將知道目標是澱粉樣蛋白。它們包括澱粉樣蛋白——並且希望在未來，我們將能夠對 TDP-43 做同樣的事情。”
施耐德說，最終，“我認為重要的不是名稱，而是資訊。我認為我們所有人的動機都是宣傳研究 LATE 和 TDP-43 的重要性。”