在過去的二十年中，沙利度胺這種因在 1950 年代和 1960 年代導致嚴重出生缺陷而臭名昭著的藥物，再次被用作癌症療法。它已被證明對血液癌症多發性骨髓瘤特別有效，可在骨髓中阻止惡性腫瘤的根源。然而，儘管這種藥物具有延長生命的效果，研究人員仍難以解釋其確切的作用機制。
現在，經過多年的研究，科學家們已經開始揭開沙利度胺在體內運作的關鍵細節。他們的發現表明，這種藥物以及其他功能類似的藥物，可能具有治療其他型別癌症以及阿爾茨海默病等疾病的未開發潛力，因為它們可能能夠清除體內引發疾病的蛋白質。
這種藥物的多功能性似乎取決於它們劫持細胞垃圾處理機制的能力。研究人員在 2010 年對小鼠進行研究發現，沙利度胺將一種關鍵的致瘤蛋白附著到調節蛋白 cereblon (CRBN) 上。這種改變會向垃圾處理系統發出訊號，表明必須清除這種分子結構——有點像把垃圾桶放在路邊。可悲的是，沙利度胺還可以招募並標記一種胎兒肢體發育所需的蛋白質進行破壞，從而導致出生缺陷。
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製藥公司現在正試圖利用這種標記-處理方法來處理許多其他可能引起疾病的蛋白質。他們的工作催生了一個新的藥物研究領域，稱為“蛋白質降解療法”——這是一個專門指標對並消除已知會在體內造成破壞的蛋白質的治療方法的術語。該領域的研究人員從癌症開始，因為癌症的分子靶點相對明確。之後，研究人員還希望將這些相同的方法應用於阿爾茨海默病和帕金森病等疾病。
當然，科學家們幾十年來一直試圖清除有害蛋白質。當前醫學中的一類主要藥物，稱為“小分子”藥物，就是基於這種想法。藥物化學家設計這些分子，使其能夠嵌入蛋白質中的微小、口袋狀空間，試圖改變蛋白質的形狀，使其不再能夠與任何可能造成損害的細胞受體結合。
但是，許多蛋白質要麼缺乏這種方便的口袋，要麼無法透過這種阻塞方式來阻止。這就是蛋白質降解方法派上用場的地方：科學家們不必有效地堵塞口袋，而是必須弄清楚如何像在隱喻中一樣攔下垃圾車。
據業內專家稱，許多大型製藥公司目前正在研究這個概念。“這就是承諾——你將能夠瞄準一系列東西，”威斯康星大學麥迪遜分校的生物化學教授 Aseem Ansari 說，他參與了這一領域的研究。儘管沙利度胺取得了成功，但迄今為止，蛋白質降解在人類身上基本上仍未經測試——而且可能還需要幾年時間，患者的早期試驗才能取得足夠的進展，以證明該方法除了對多發性骨髓瘤有效之外，還對其他疾病有效。
生物技術初創公司正在加入進來，Arvinas 公司生物學高階副總裁 Ian Taylor 指出，Arvinas 是一家由耶魯大學教授 Craig Crews 創立的生物技術公司，他被認為是蛋白質降解療法之父。另一家名為 Cedilla Therapeutics 的初創公司最近宣佈已籌集了 5600 萬美元的初始資金。Cedilla 的網站提到了癌症重點，但該公司尚未透露其潛在的蛋白質降解療法的任何具體目標。Taylor 表示，至少有 5 到 10 家其他小型公司正在進入這個領域。
“似乎每隔幾周就會出現一家新公司，”Taylor 說，他自己的公司希望成為第一個在人類受試者身上測試蛋白質降解的公司。Arvinas 將於今年晚些時候在患有前列腺癌的患者中啟動一項試驗，旨在降解雄激素受體；這種蛋白質，與男性激素結合，長期以來一直是前列腺癌治療的目標。動物研究表明，這種蛋白質降解方法將完全消除細胞的雄激素受體，從而限制身體可以產生的睪丸激素等激素量。Taylor 表示，降解比僅僅阻斷它們（目前的治療方法）能去除更多的受體。而且，這種降解可能會使癌症更難對這種療法產生耐藥性——儘管需要患者試驗來證明這是否屬實。
在蛋白質降解領域的關鍵論文之一——2015 年發表在 Science 上的一項研究中，該研究讓製藥公司相信這種方法除了對多發性骨髓瘤有效之外，還具有其他潛力——達納-法伯癌症研究所的一個團隊給小鼠注射了一種沙利度胺樣藥物。這降解了一種名為 BRD4 的蛋白質——它對小鼠和人類的白血病生長至關重要。“令我們高興和驚訝的是，這些分子的靶標在 15 分鐘內就被細胞降解，並且在一個小時內幾乎完全消失了，”腫瘤學家兼該研究的資深作者 Jay Bradner 說。
BRD4 是唯一被破壞的蛋白質，這表明作用相似的藥物是安全的，現在是世界最大製藥公司之一的諾華生物醫學研究所研究部門總裁的 Bradner 補充說。“我們真的在利用這種美麗的進化選擇生物過程，”他說。
達納-法伯化學生物學專案主管 Milka Kostic 將蛋白質降解的特異性比作透過用手指描繪獨特圖案來解鎖手機。Kostic 指出，典型的 小分子藥物（如阿司匹林）而是使用可能有很多副本的鑰匙開啟一扇門。
耶魯大學的 Crews 表示，蛋白質降解的部分希望在於它是基於藥物化學（製藥公司幾十年來一直在做的工作），而不是像其他新的治療方法那樣操縱 RNA 或基因。Crews 表示，與更新的方法相比，製藥公司更熟悉並且更適應藥物化學，他已經在該領域工作了 17 年以上。
蛋白質降解領域的這種活躍也準備加強研究人員對某些蛋白質在體內作用的基本理解。Kostic 指出，科學家們已經在實驗室中一次降解人體中的 20,000 種蛋白質，以瞭解它們的作用以及人體在沒有它們的情況下可能如何運作。她說，CRISPR 基因編輯也在進行類似的工作——但蛋白質降解的速度更快，因此使科學家能夠提出不同的問題，例如蛋白質水平迅速下降會發生什麼。“我將 CRISPR 和降解劑視為兩種非常互補的方式，您可以透過它們開始詢問如果我們從整個蛋白質組中去除一件東西會發生什麼，”她說，指的是描述人體蛋白質完整目錄的正式術語。
Kostic 說，蛋白質降解藥物的開發速度很快超過了研究人員對這些潛在療法如何發揮作用的理解。她補充說，從短期來看，這可能沒問題。畢竟，人們在瞭解柳樹皮（阿司匹林的前體）如何發揮作用之前就使用了它數個世紀，而沙利度胺在科學家瞭解其作用方式之前就已用於許多患者的癌症治療。
但是，為了取得更大的進展，Kostic 說，在某些時候，必須透過基礎研究來解決這些謎團。“基礎科學處於一種追趕模式，”她說，“因為很多開發都是受對產生臨床影響的真正興趣所驅動的。”