早在羅馬帝國時期，人們就已知道砷對人類的強大影響。幾個世紀以來，它一直是謀殺犯常用的毒藥，因為它在食物或水中無色、無味、無嗅，難以察覺。
隨著化學檢測方法的改進，砷作為毒藥的使用有所減少。但砷是一種天然存在於地殼中的化學元素，仍然對人類健康構成威脅。長期、定期接觸會增加全球數百萬人患癌症、糖尿病和心臟病等慢性疾病的風險。
對於人類來說，受汙染的飲用水是接觸無機砷的主要來源，無機砷是人們最關注的砷形態，也是研究和監管的重點。（大米和其他食物也可能含有一些砷，但被認為對公共健康的風險要小得多。海鮮可能含有另一種與其它分子結合的砷，對人類健康沒有重大危害。）在全球範圍內，約有 1.4 億人經常飲用砷含量超過世界衛生組織和美國環境保護署 10 億分之幾 (ppb) 標準的水。
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生物學家麗貝卡·弗萊長期以來一直關注這種大規模接觸。2006 年，在智利工作的研究人員報告稱，接觸受砷汙染水源的胎兒和幼兒在日後生活中患肺癌的風險高出六倍。這給當時在麻省理工學院擔任研究員的弗萊留下了深刻印象。她幫助在曼谷南部的前礦區開展了一項針對孕婦及其嬰兒的研究，以深入探究砷對人體細胞和基因的影響。
生物學家麗貝卡·弗萊。
圖片來源：James Provost (CC BY-ND)
泰國專案啟發了弗萊，當她在 2008 年於教堂山北卡羅來納大學建立實驗室時，她啟動了一項類似的墨西哥戈麥斯帕拉西奧研究專案。她的團隊繼續分析從研究參與者身上採集的樣本，以瞭解砷對胎兒發育的影響。
如今，弗萊擔任美國國立衛生研究院資助的大型專案 UNC Superfund Research Program 的主任，正在制定減少人類接觸砷的策略。弗萊發現，這個問題具有全球性和國內相關性——例如，如果北卡羅來納州的農村居民從私人水井取水，他們可能在不知不覺中飲用危險劑量的砷。
弗萊接受了Knowable Magazine關於近期發現和新興策略的採訪，內容是關於如何降低砷對人類健康的威脅。本次對話為了簡潔和清晰起見，已進行編輯。
人類接觸砷的範圍有多廣？
受影響人數最多且最集中的地區是印度西孟加拉邦和孟加拉國。科學家發現，孟加拉國近 40% 的井水樣本中砷含量超過 50 ppb，5% 的樣本超過 500 ppb，遠高於世界衛生組織和美國環保署的標準。我認為科學家通常知道大多數經常接觸超過 100 ppb 砷的地區，因為許多受影響的人會出現獨特的皮膚損傷。但我們可能沒有意識到許多砷含量較低的地區。
例如：數百萬美國人——僅在北卡羅來納州就有近 300 萬人——從私人水井獲取飲用水。美國地質調查局估計，其中大約 10% 的水井砷含量高於世界衛生組織的標準。在北卡羅來納州，我們發現了 1400 個這樣的樣本，最高含量為 800 ppb。最令人擔憂的是，許多井主沒有意識到他們的水是未經管制的，可能含有砷。檢測和處理水是他們自己的責任。
砷是如何進入飲用水的？
岩石中的礦物質透過風化和侵蝕自然地將砷釋放到土壤中。砷可能會從土壤中溶解到地下水中。這些地質過程是包括印度、孟加拉國和美國在內的大多數國家飲用水受汙染的主要原因。採礦和地熱發電等人為活動會加速砷的釋放。
非地質來源的一個例子是粉煤灰，它是燃煤的副產品，含有砷和其他有毒物質。這曾經是我們正在合作的北卡羅來納州社群關注的問題，但我們的分析表明，在他們的水井中發現的砷是地質成因的。
砷在人體內會發生什麼變化？
在人類和其他哺乳動物中，將砷轉化為其他化合物的主要酶是亞砷酸鹽甲基轉移酶。這種酶主要在肝臟中發揮作用，產生一甲基化砷和二甲基化砷，我們分別稱之為 MMA 和 DMA。這兩種分解產物以及未轉化的砷都會透過尿液排出，但每種產物都有不同的健康風險。大多數人的尿液中 DMA 比 MMA 含量更高。確切的比例因人口統計學和遺傳因素而異。
在我們的研究中，我們將尿液中的砷含量作為近期接觸的指標。腳趾甲中的砷含量反映了長期接觸。我們根據母親的尿液和臍帶血估算產前接觸量。
接觸砷如何影響人類健康？
這取決於這些分解產物的比例。尿液中 MMA 含量高的人患各種癌症的風險更高。肺癌、膀胱癌和皮膚癌的關聯性最強。然而，尿液中 DMA 含量高的人患糖尿病的風險更高。由於每項研究都不同，因此很難估計風險的大小。例如，估算值取決於該地區飲用水中的砷含量以及砷在參與者體內的處理方式。這些截然不同的健康風險表明，我們對砷及其分解產物如何影響不同細胞和組織還有很多需要了解的地方。
由於砷會穿過胎盤，因此胎兒健康是另一個令人擔憂的問題。一些研究報告稱，產前和兒童時期接觸砷會對大腦發育產生有害影響。在我們的墨西哥研究中，產前接觸與出生體重降低有關。我們從其他研究中瞭解到，這可能會增加成年後患高血壓、腎臟疾病和糖尿病的風險。
一個人的健康風險實際上取決於砷接觸和遺傳因素。編碼主要砷轉化酶的基因稱為AS3MT。它有幾個版本，這些版本使酶的效率或高或低。轉化過程越快，尿液中的 MMA 越少，DMA 越多。
砷對身體的影響包括改變我們基因的行為方式。基因是 DNA 序列，其中包含製造蛋白質的資訊，蛋白質控制著我們體內的許多過程。當基因被複制到信使 RNA 中時，基因就會表達，信使 RNA 隨後被用來將遺傳資訊翻譯成功能性蛋白質。MicroRNA (miRNA) 是由不編碼蛋白質的 DNA 序列產生的小分子。我們體內有 2000 多種不同的 miRNA。每種 miRNA 都可以與數百個信使 RNA 分子結合，從而阻止蛋白質組裝。砷可以改變 miRNA 的活性，從而改變基因表達。
有趣的是，AS3MT基因的變異可能反映了孤立人群過去接觸砷的情況。一個例子涉及阿根廷安第斯山脈一個小地區的土著居民。他們飲用砷含量非常高的水已有數千年之久。這通常意味著癌症和過早死亡的發生率會增加。
但是，透過自然選擇，該人群已經適應在這種高砷環境中生存，我發現這非常令人著迷。AS3MT基因中存在一種特殊的變異組合，在近 60% 的安第斯婦女中存在，但在世界其他地區的人中卻不常見。這種組合可能解釋了該人群在很大程度上免受砷毒性影響的原因。
關於砷如何導致疾病，我們瞭解多少？
其機制很複雜，並且因細胞型別和健康結果而異。一個共同的特徵是，砷會影響基因是否在關鍵生物途徑中表達——也就是，是否開啟。
在癌症中，這可能意味著關閉修復 DNA 的基因或通常阻止細胞長成腫瘤的基因。在糖尿病中，這可能意味著破壞控制胰腺中胰島素釋放或幫助其他細胞對胰島素作出反應的基因。這些變化是由所謂的表觀遺傳機制引起的，表觀遺傳機制會在不改變 DNA 序列本身的情況下改變基因表達。
一種表觀遺傳機制涉及 microRNA (miRNA)。人們有 2000 多種這些小分子。每種 miRNA 都可以控制數百個基因編碼的蛋白質的組裝。這意味著它們具有巨大的集體影響力。研究表明，砷可以影響 miRNA 的活性。
另一種表觀遺傳機制是DNA 甲基化。砷可能會影響是否將甲基新增到特定的 DNA 序列中。這也會減少或阻止基因表達。
KCNQ1基因是一個有趣的例子。通常，我們從父母雙方那裡繼承的基因副本會在我們的細胞中表達。但是，KCNQ1是少數幾百個基因之一，在某些組織中，可能只表達一個親本副本——母本或父本副本。另一個副本透過甲基化被關閉，要麼在發育早期，要麼在受孕前。
當基因活躍時，它會被轉錄和翻譯成蛋白質。但在一個稱為甲基化的過程中，甲基（由與碳原子結合的三個氫原子組成）會附著到 DNA 的特定部分（此處為核苷酸胞嘧啶），並阻止該過程。科學家們已經證明，砷可以透過改變 DNA 甲基化模式來影響基因活性。
在我們的墨西哥研究中，產前接觸砷與更高的KCNQ1甲基化和降低的基因表達有關。由於KCNQ1對胚胎髮育很重要，這可能有助於解釋為什麼砷與出生體重降低有關。同一個基因也會影響胰腺中的胰島素分泌。因此，基因表達降低可能導致血糖水平升高。
在我們的人體研究中，KCNQ1在非常早期就可能發生甲基化，這一可能性促使我們研究了受孕前小鼠接觸砷的影響。我的同事米雷克·斯蒂布洛和我發現，在受孕前讓父母雙方都接觸砷會導致雄性後代出現糖尿病早期跡象。如果這適用於人類，那麼接觸的關鍵視窗將包括懷孕前時期。這將對公共健康產生巨大影響。
可以採取哪些措施來降低砷的危害？
在我們的 Superfund Research Program 中，我們正在研究水處理、營養和基因干預措施。
我們發現，低成本的帶內建濾水器的水壺降低了我們合作的北卡羅來納州社群私人水井中的砷含量。然而，這些水壺處理大量水的速度很慢。環境工程師奧蘭多·科羅內爾及其同事正在開發家庭規模的系統，這些系統對於低收入人群來說仍然可以負擔得起。這些系統可以整合到水龍頭中或安裝在水槽下方。
地質學家歐文·達克沃思和他的團隊研究了水井的深度如何影響砷含量。這可能會為減少人類接觸砷的新水井建造指南提供依據。
營養因素可以 защитить 一些人。例如，2006 年在孟加拉國進行的一項臨床試驗表明，葉酸補充劑降低了飲食中缺乏這種關鍵營養素的成年人的砷毒性。腸道微生物組也可能有幫助。我們知道，小鼠腸道中的微生物有助於將幾乎所有砷轉化為 DMA。更多的 DMA 意味著更低的癌症風險，因此從這個意義上來說，微生物是有益的。昆·盧和他的團隊現在正在研究營養補充劑是否可以幫助人類腸道微生物降低砷毒性。
對於我們的基因研究，我們有一個由米雷克·斯蒂布洛和貝弗利·科勒開發出的絕佳新工具。多年來，小鼠的研究結果對人類意味著什麼尚不清楚，因為小鼠能非常有效地分解砷，並且它們的尿液中幾乎都是 DMA，而沒有 MMA。斯蒂布洛和科勒開發出一種新的小鼠品系，該品系攜帶人類AS3MT基因，而不是小鼠版本。因此，小鼠尿液中 MMA 和 DMA 的比例與人類幾乎相同。這確實意義重大。
普拉文·塞圖帕蒂及其同事正在研究 miRNA 的影響。例如，一種受砷影響的 miRNA 可能會影響KCNQ1和其他與糖尿病相關的基因的表達。另一種 miRNA 可能透過控制AS3MT基因表達來幫助轉化砷。
當然，與濾水器或膳食補充劑相比，降低砷毒性的基因技術更加複雜和昂貴。但醫生已經在測試 miRNA 癌症療法。我們希望，採取不同的策略最終將幫助我們為北卡羅來納州、墨西哥和世界各地的接觸場景找到解決方案。
本文最初發表於Knowable Magazine，這是 Annual Reviews 旗下的獨立新聞專案。註冊新聞通訊。
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