幾個世紀以來，關於成年人大腦無法產生新神經元的觀點一直是神經生物學的中心教條。即使是聖地亞哥·拉蒙-卡哈爾（Santiago Ramón y Cajal）——這位巴塞羅那的組織學家，在19世紀末幾乎發明了現代神經科學——也宣稱這種神經再生是不可能的。經過數十年的仔細觀察和對神經細胞及其連線的微觀結構的細緻描繪，拉蒙-卡哈爾得出結論，在成年人的大腦中，“神經通路是固定、終結和不可變的；一切都可能死亡，沒有什麼可以再生。”
因此，噹噹時在麻省理工學院的約瑟夫·奧特曼（Joseph Altman）在20世紀60年代發表了一系列論文，表明成年豚鼠的大腦中出現了新的神經元時，他基本上被忽視了。這種漠視也許並不令人驚訝，因為從邏輯的角度來看，將新的神經元新增到完全發育成熟的大腦中將是一場災難。畢竟，如果大腦將資訊儲存在特定的神經連線網路中，那麼隨機地將沒有經驗的細胞插入這些已存在的網路中，似乎會削弱我們正確編碼和檢索資訊的能力，從而混淆我們的記憶。
但是邏輯無法與實驗結果相提並論，在20世紀90年代，資料開始湧入。研究人員仔細觀察成年齧齒動物、猴子甚至人類的大腦，發現了證據表明，新的神經元在生命過程中持續出現在兩個大腦區域——一個與嗅覺有關，另一個是海馬體，與學習、記憶和情緒有關。
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從那時起，研究人員一直在思考，這些新生神經元究竟有什麼作用。儘管新生神經元在嗅覺系統中的作用仍然有些模糊，但海馬體已開始揭示其秘密。我們研究小組和其他人的工作表明，新生細胞可能以一種將記憶區分為獨特的方式參與記錄記憶，防止它們彼此模糊。這種認識可能為治療各種焦慮症（包括創傷後應激障礙（PTSD））帶來新方法，因為患有此類疾病的人難以區分值得恐懼的情況和無害的情況。
記憶的技巧
記憶的核心在於回憶和記錄。最常見的是前一個過程——透過這個過程，一個生動、詳細的記憶可以透過單一的視覺、嗅覺或味覺來喚起——激發了人們的驚歎。一塊浸泡在茶杯裡的蛋糕的味道，瞬間將馬塞爾·普魯斯特（Marcel Proust）的《追憶似水年華》（À la recherche du temps perdu）的敘述者帶回了他童年的星期天早晨
一旦我認出了浸泡在菩提花茶中的瑪德琳蛋糕屑的味道，這是我姑媽過去常給我的……立刻，街上那棟灰色的老房子，她的房間就在那裡，像舞臺佈景一樣升起，與通向花園的小涼亭連線起來……在那一刻……整個貢佈雷及其周圍環境……都湧現出來，城鎮和花園都從我的茶杯中湧現出來.
感官線索能夠喚起對先前經歷的回憶——這個過程稱為模式完成——是大腦海馬體最重要的功能之一。然而，在記憶被檢索之前，它必須被正確地記錄下來。以一種使我們能夠區分事件細節的方式記錄事件——模式分離——是海馬體的另一項基本工作。多虧了這種似乎與新神經元產生有關的能力，我們才能（在大多數情況下）記住今天早上把車停在哪裡，而不是昨天或上週停在哪裡。
這種區分不僅對於保持記憶的組織性至關重要，而且對於指導我們的行為也至關重要——例如，使我們能夠朝著我們最後記得看到汽車的地方走去。與模式完成（似乎主要發生在海馬體中稱為CA3的區域）不同，模式分離發生在稱為齒狀回的細胞楔形區域中。
我們兩人決定探索新神經元在區分記憶中起的作用，部分原因是已知這些新生細胞出現在那個精確的楔形區域中。在海馬體的這一部分內部，神經幹細胞——產生新神經元的母細胞——密集地聚集在稱為顆粒下區的薄細胞層中。然後，新生細胞從這個神經元苗圃遷移到齒狀回的其餘部分，在那裡它們被整合到現有的神經迴路中。在小鼠中，新生細胞可以佔齒狀回神經元的10%。最近一項使用碳年代測定法來估計細胞“出生日期”的研究表明，人類在老年時期仍在海馬體中以穩定的速度產生新鮮神經元，每天約增加1400個。
分離焦慮
為了測試新神經元是否參與模式分離，我們在2009年開始在小鼠身上研究這個問題。首先，我們透過關閉神經發生來消除年輕、未成熟的神經元，或者透過促進細胞存活來增加它們的數量。然後，我們詢問這些操作是否會影響測試動物區分相似情況的能力。
像許多行為研究人員一樣，我們利用了俄國生理學家伊萬·巴甫洛夫（Ivan Pavlov）在20世紀初發展起來的一種條件反射。巴甫洛夫發現，如果他在餵狗時搖鈴，動物就會將聲音與食物聯絡起來——並開始在聽到鈴聲時流口水。在過去的100年中，這種簡單的學習形式已被廣泛用於測試記憶的神經基礎。
在我們的實驗中，我們沒有搖響晚餐鈴來預示食物的出現，而是訓練小鼠預期當它們從籠子中取出並放入一個陌生的盒子中時會受到輕微的腳部電擊。幾次暴露後，動物學會將新環境與電擊聯絡起來，因此每次將其放入這個圍欄中時，它都會嚇得僵住。
接下來，為了測試小鼠進行模式分離的能力，我們將它們放入一個與第一個盒子非常相似的盒子中——但並非完全相同。如果“電擊盒”是方形的，牆壁是銀色的，照明是藍色的，並且有明顯的茴芹氣味，那麼相似的盒子可能是相同的形狀和顏色，但帶有香蕉或檸檬的氣味。起初，動物們很害怕。然而，當沒有電擊來臨時，它們很快學會區分這兩種情況——在電擊盒中保持不動，但在訪問略有不同的版本時放鬆。
如果我們推斷，新神經元的產生對於模式分離至關重要，那麼消除動物齒狀回中的神經發生將使其難以區分這兩種情況。而這正是我們看到的。缺乏新神經元的動物仍然過度緊張，在兩種環境中都表現出警惕反應，即使在反覆進入無害盒子而沒有發生事故後也是如此。由於沒有能力進行模式分離，動物會將它們對原始位置的恐懼泛化——讓它們的焦慮蔓延到任何類似於不愉快經歷發生地點的場所。
相反，我們可以透過消除一個原本會鼓勵任何不需要的年輕細胞死亡的基因，來實驗性地增加小鼠齒狀回中新神經元的數量。由此產生的小鼠具有更強壯的齒狀回，能夠更好地區分電擊盒及其相似物，並且在已被證明安全的圍欄中更快地感到舒適。這些觀察結果證實，新生神經元在編碼和區分相關但不同的記憶中發揮作用。
其他實驗室也獲得了類似的結果。由索爾克生物研究所的弗雷德·H·蓋奇（Fred H. Gage）領導的研究人員（他的工作幫助點燃了20世紀90年代關於神經發生的研究熱潮）以及劍橋大學的蒂莫西·布西（Timothy Bussey）領導的研究人員已經表明，消除成年小鼠大腦中的新神經元會損害它們區分緊密間隔的物體——透過它們在迷宮中選擇正確臂或在計算機螢幕上用鼻子觸控正確影像的能力來評估。布西的實驗室還進一步證明，增強神經發生可以提高動物在觸控式螢幕測試中的表現。此外，麻省理工學院的利根川進（Susumu Tonegawa）和他的同事使用類似於我們使用的條件反射協議，證實了缺乏新神經元的小鼠表現出無法區分安全和危險。
少即是多
檢查中斷或增強神經元產生的影響的研究尚未在人類志願者中進行。但是，如果神經發生對於人類的模式分離很重要，那麼人們會期望發現該過程的中斷與齒狀回活動中的某些可檢測到的紊亂有關，而齒狀回是新神經元誕生和居住的地方。事實上，在人類受試者中已經看到了這種聯絡。約翰·霍普金斯大學的邁克爾·亞薩（Michael Yassa）和加州大學爾灣分校的克雷格·斯塔克（Craig Stark）使用功能性MRI來追蹤神經活動，證明了那些區分相似物品的能力受損的個體在齒狀回中表現出升高的活動。
儘管高活性的發現而不是功能降低聽起來違反直覺，但它實際上可能是有道理的。如果每種情況都喚起齒狀回神經元的廣泛刺激——例如，在100個神經元群體中啟用95個神經元——那麼相關的記憶將模糊在一起，並且沒有一個是獨特的。相反，齒狀回透過選擇性地啟用離散的、不重疊的神經元子集來突出一個事件與下一個事件之間的差異。因此，今天的停車位在齒狀回的100個神經元中激發了例如5個神經元的活動，而昨天的停車位置激發了另一組5個神經元的活動。
我們已經開始推測，新神經元可能透過控制齒狀回的整體活動來促進模式分離。隨著新生細胞成熟，它們似乎優先與抑制性神經元相互作用。當這些抑制性細胞被激發時，它們會抑制齒狀回中其他神經元的活動。新生神經元與齒狀回抑制之間的這種聯絡在神經發生已被消除的小鼠研究中得到了證實。這些缺乏新生神經元的小鼠在齒狀回中表現出升高的自發活動，這表明新神經元負責控制整體神經活動。
如果神經發生實際上參與了人類的模式分離，那麼這一發現可能為焦慮症（如PTSD）的病因提供見解。心理學家長期以來一直懷疑記憶的過度概括會導致焦慮症，焦慮症的特徵是誇大、有時甚至是使人衰弱的恐懼反應，即使環境沒有直接威脅。這種不適當的概括可能是區分過去的創傷和與創傷事件有一些相似之處的無害情況的能力減弱的結果——例如，一次野餐被意想不到的巨響打斷。具有正常模式分離能力的人可能會因突然的巨響而畏縮，但很快意識到公園不是戰區，並繼續享用午餐。另一方面，模式分離能力受損的退伍軍人可能無法將汽車回火的聲音與戰場記憶區分開來——這種錯誤可能會引發全面的驚恐發作。
實驗為提出的模式分離受損與人類焦慮症之間的聯絡提供了支援。例如，明尼蘇達大學的什穆埃爾·利塞克（Shmuel Lissek）和他的同事已經表明，患有驚恐障礙的人傾向於在看到類似於與手腕輕微電擊相關的物體時感到驚嚇。
關於抗抑鬱藥百憂解的研究進一步支援了新神經元產生不足會引發焦慮症的觀點。百憂解可以緩解動物和人類的焦慮。用該藥物治療的小鼠在新環境中變得不那麼緊張，更具冒險精神，我們發現，這種藥物引起的膽量增強完全依賴於新神經元。阻止新神經元產生的治療方法會消除百憂解的抗焦慮作用——這是我們在2003年發表在《科學》（Science）雜誌上的工作。
從那時起，我們中的一人（Hen）已經表明，神經發生也是百憂解緩解成年獼猴抑鬱行為所必需的——這項研究是與他在哥倫比亞大學的同事合作進行的。我們也開始直接探索新神經元在人類中的作用。透過檢查捐贈的死後大腦，到目前為止，我們已經確定，抗抑鬱藥物治療增加了患有重度抑鬱症的患者齒狀回中神經幹細胞（產生新神經元的細胞）的數量。神經發生是否是這些藥物有效治療人類抑鬱症和焦慮症的必要條件，還有待觀察。
減輕痛苦
鑑於人們越來越認識到齒狀回及其新生神經元在模式分離以及抗抑鬱藥可能在平息焦慮中的作用，我們懷疑許多正在與抑鬱症、PTSD和衰老帶來的認知衰退作鬥爭的人可能會從旨在促進成年人大腦神經發生的干預措施中受益。一種已被證明可以促進成年動物神經發生的方法是鍛鍊。事實上，蓋奇發現跑步輪的使用增加了成年小鼠大腦中神經元的數量，這重新燃起了人們在20世紀90年代末對神經發生的興趣。然而，體育鍛煉和抗抑鬱藥（如百憂解）也可能以與其對神經發生的影響無關的方式影響行為和神經活動——例如，促進更強大和更大量的神經元互連。
一種更有針對性的增強新神經元產生的方法可能有助於專門逆轉我們認為在某些PTSD或其他焦慮症病例中引發恐慌的模式分離缺陷。最近一項針對能夠促進成年小鼠齒狀回神經發生的化學物質的篩選發現了一種有希望的候選物，稱為P7C3，它可以促進新生神經元的存活。結合我們自己關於當我們抑制新神經元死亡時小鼠焦慮減少的研究，這項工作使我們充滿希望，即藥物方法在鼓勵神經發生方面的進展可能有助於那些患有焦慮症的人。
儘管拉蒙-卡哈爾從未想象過成年人大腦可以產生新的神經元，但他可以預見這種神經元再生的治療潛力。正如他在1914年出版的著作《神經系統的退化和再生》（Degeneration and Regeneration of the Nervous System）中指出的那樣，“如果可能，改變這一嚴厲的法令是未來科學的任務。”