這位63歲的執行長無法工作。他一生都飽受偏頭痛的折磨，並且正處於新一輪發作之中。“我每天早上只有一小會兒時間可以閱讀、寫作或思考，”他給一位朋友寫道。在那之後，他就不得不把自己關在黑暗的房間裡直到晚上。因此，1807年初春，在托馬斯·傑斐遜總統的第二個任期內，他每天下午都因世界上最常見的神經系統疾病而喪失工作能力。《獨立宣言》的合著者從未戰勝他所謂的“週期性頭痛”，儘管他的發作似乎在1808年後有所減輕。
兩個世紀後，3600萬美國偏頭痛患者正在與總統感受到的痛苦作鬥爭。像傑斐遜一樣，他經常用樹皮（含有奎寧）熬製的混合物來治療自己，他們嘗試各種療法，從心臟病藥物到瑜伽再到草藥療法。他們的探索仍在繼續，因為現代醫學在尋找偏頭痛病因的嘗試中屢屢受挫，一直在努力提供可靠的緩解。
現在，偏頭痛漫長而曲折的歷史正在書寫新的篇章。神經學家認為他們已經確定了一種引發疼痛的過敏神經系統，並且正處於測試舒緩其過度活躍細胞的藥物的最後階段。這些是首批專門為在致殘性頭痛開始之前預防它們而設計的療法。如果它們兌現了迄今為止在研究中顯示的希望，包括最近的兩項III期臨床試驗，數百萬次頭痛可能永遠不會發生。
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梅奧診所亞利桑那州院區的神經學家、國際頭痛協會前主席大衛·多迪克說：“這完全改變了我們治療偏頭痛的模式。”雖然有一些偏頭痛特異性藥物可以很好地阻止發作，但對患者和醫生來說，聖盃一直是預防。
偏頭痛發作通常持續4到72小時，影響全球近7.3億人。大多數患者患有偶發性偏頭痛，每月最多有14天臥床不起。患有慢性偏頭痛的人群（幾乎佔偏頭痛人群的8%）每月遭受15天或更多的“頭痛日”。發作前通常會出現疲勞、情緒變化、噁心和其他症狀。約30%的偏頭痛患者在頭痛發作前會出現視覺障礙，稱為先兆。在美國，偏頭痛的總經濟負擔，包括直接醫療費用和間接費用（如工作日損失），估計每年為170億美元。
自從5000年前巴比倫文獻首次描述偏頭痛症狀以來，治療方法既反映了我們不斷發展的理解，也反映了我們對該病症幾乎可笑的無知。在希臘羅馬時期，放血、顱骨環鋸術和用熾熱的鐵棒燒灼剃光的頭皮是常見的治療方法。誤導性療法的最低點可能出現在公元10世紀，當時頗有見地的眼科醫生阿里·伊本·伊薩建議將死鼴鼠綁在頭上。在19世紀，醫用電療風靡一時，偏頭痛患者經常受到各種發明的衝擊，包括水電浴，它基本上是一個通電的水盆。
到20世紀初，臨床醫生將注意力轉向血管的作用，部分原因是觀察到偏頭痛患者顳動脈的強烈搏動，以及患者對搏動性疼痛的描述以及他們從頸動脈壓迫中獲得的緩解。在接下來的幾十年裡，偏頭痛疼痛將主要歸咎於大腦中血管的擴張（血管舒張）。
1930年代後期發表的一篇關於麥角胺酒石酸鹽（一種已知可收縮血管的生物鹼）的使用的論文加強了這一觀點。儘管有一系列副作用，其中包括嘔吐和藥物依賴性，但它確實阻止了一些患者的發作。
但是，如果血管舒張是謎題的一部分，那麼它並不是偏頭痛患者大腦中發生的唯一事情，正如下一波治療方法所表明的那樣。在1970年代，同時患有偏頭痛的心臟病患者開始告訴他們的醫生，他們為減緩心跳過速而服用的β受體阻滯劑也降低了他們發作的頻率。而服用癲癇和抑鬱症藥物的偏頭痛患者，以及接受美容肉毒桿菌注射的其他人，都報告得到了緩解。因此，頭痛專家開始為偏頭痛開這些“借用”藥物。其中五種藥物最終獲得了FDA對該病症的批准。不幸的是，目前仍不清楚這些採用的藥物（在約45%的病例中有效，並伴有一系列副作用）如何幫助治療偏頭痛。多迪克說，它們可能在大腦和腦幹的各個層面發揮作用，以降低皮層和疼痛傳遞通路的興奮性。
第一批偏頭痛特異性藥物曲普坦類藥物於1990年代推出。紐約市蒙特菲奧雷頭痛中心主任理查德·利普頓說，曲普坦類藥物的開發是為了回應血管擴張是偏頭痛主要原因的舊觀點；曲普坦類藥物應該抑制它。具有諷刺意味的是，隨後的藥物研究表明，它們實際上會擾亂大腦中疼痛訊號的傳遞，而收縮血管並非必不可少。“但它們仍然有效，”利普頓說。一項對133項詳細的曲普坦類藥物研究的調查發現，它們在兩小時內緩解了42%至76%患者的頭痛。人們服用它們來阻止發作，它們已成為數百萬人的可靠一線治療方法。
曲普坦類藥物無法做到的是——以及加州大學舊金山分校頭痛中心神經學家彼得·戈茲比30多年來一直夢想做到的——是從一開始就預防偏頭痛發作。在1980年代，為了實現這一目標，戈茲比專注於三叉神經系統，長期以來，人們都知道它是大腦的主要疼痛通路。他懷疑，偏頭痛在那裡做了它的骯髒工作。動物研究表明，在從大腦後部伸出並環繞面部和頭部各個部位的神經分支中，過度活躍的細胞會對通常良性的光、聲音和氣味做出反應，釋放出傳遞疼痛訊號並引起偏頭痛的化學物質。這些細胞的敏感性增強可能是遺傳的；80%的偏頭痛患者有該疾病的家族史。
戈茲比於1988年與人合著了他的第一篇關於該主題的論文，包括多迪克在內的其他研究人員也加入了這項工作。他們的目標是找到一種阻斷疼痛訊號的方法。在經歷偏頭痛的人的血液中發現高水平的化學物質之一是降鈣素基因相關肽（CGRP），這是一種神經遞質，它在發作期間從一個神經細胞釋放出來，並激活神經束中的下一個神經細胞。專注於CGRP並干擾它很困難。很難找到一種對該神經遞質起作用並使其他必需化學物質不受影響的分子。
隨著生物技術工程師控制和設計蛋白質的能力提高，幾家製藥公司開發了對抗偏頭痛的單克隆抗體。這些設計蛋白與CGRP分子或它們在三叉神經細胞上的受體緊密結合，從而阻止細胞啟用。多迪克說，新藥“就像精確制導導彈”。“它們直接擊中目標。”
正是這種特異性，以及科學家實際上知道藥物的工作原理這一事實，讓多迪克、戈茲比和其他人感到興奮。在兩項針對總共380名每月嚴重偏頭痛最多14天的人的安慰劑對照試驗中，單劑量CGRP藥物使頭痛天數減少了60%以上（一項研究為63%，另一項研究為66%）。2017年11月在《新英格蘭醫學雜誌》上描述的兩項藥物的III期臨床試驗證實了該方法的有效性。藥物依瑞奈單抗和弗瑞馬內珠單抗在總共1395名患者身上進行了測試，並顯著降低了偏頭痛的頻率。到目前為止，CGRP藥物以注射劑形式給藥，在預防方面比任何借用的心臟病或癲癇病藥物都更有效，並且副作用要少得多。
偏頭痛專家還在探索其他療法，包括額頭和眼瞼手術以減輕三叉神經分支的壓力，以及經顱磁刺激（TMS），這是一種改變神經細胞活動的非侵入性方法。
利普頓說，他在TMS方面取得了一些好的結果。他還將患者轉診進行外科手術干預，但表示經驗“令人失望”，他不建議這樣做。就戈茲比而言，他認為手術和高科技努力是一種絕望：“它們給我的印象是求助的呼聲。如果我們更好地瞭解偏頭痛，我們就會更清楚該怎麼做。”
儘管病因現在似乎根植於三叉神經系統，但其過度活躍細胞的起源仍然是一個謎，戈茲比說。“當你遺傳偏頭痛時，你遺傳的東西的本質是什麼？”他問道。“為什麼是你，而不是我？”如果研究人員解開偏頭痛的遺傳學奧秘，傑斐遜的“週期性頭痛”可能會放鬆其痛苦的現代束縛。