艾莉森·維拉斯奎茲討厭針頭。她從小就不喜歡打針，而且隨著年齡的增長，她的焦慮感也越來越強。“在十幾歲和二十出頭的時候，這種焦慮感真的爆發了，”她說。“這變成了一種完全的恐懼症。” 她一看到針頭被帶進檢查室就會恐慌；不止一次暈倒。維拉斯奎茲說，有一次預約前她服用了抗焦慮藥物，但仍然在房間裡跑來跑去，無法抑制地尖叫，“就像個小孩子一樣；當時我已經22歲了。” 在那次事件之後，現在是34歲，在南加州擔任財務規劃師的維拉斯奎茲徹底放棄了針頭。“不打疫苗，不做血液檢查。在我20多歲的時候，這些對我來說都是不可能的，”她說。
後來新冠出現了。“最終到了一個點，這件事不僅僅關乎我個人，” 維拉斯奎茲說。“為了更大的公共衛生和我們全球社群的安全而不去做這件事，感覺太自私了。” 因此，她在2021年接種了 SARS-CoV-2 病毒疫苗，儘管她不得不坐在丈夫的腿上，讓他抱著她的胳膊。“那場面太壯觀了。可憐的CVS工作人員……他還問我，‘你確定你想這樣做嗎？’” 她非常確定。“我非常支援疫苗。我是個理性的人。我理解[接種]疫苗的必要性，”她堅持說。但即使是今天，她仍然在每次注射時掙扎。
然而，如果她未來所有的疫苗接種都可以透過鼻腔噴霧劑來實現，那麼這些掙扎就會結束。“哦，我的天哪，太棒了！” 維拉斯奎茲說。
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這種美好的願望似乎正在實現。透過鼻腔給藥的疫苗目前正在針對多種疾病進行測試。在美國，早期的臨床試驗顯示出了成功。其中兩種疫苗在透過鼻腔吸入給藥的人群中產生了針對導致新冠病毒的多種免疫系統反應；今年早些時候，它們的製造商從拜登-哈里斯政府的新冠醫療倡議“下一代專案”(Project NextGen)獲得了近 2000 萬美元的資金。研究人員樂觀地認為，最早在 2027 年，美國就可以準備好透過鼻腔噴霧劑接種新冠疫苗。儘管最近的努力主要集中在針對 SARS-CoV-2 的疫苗接種上，但鼻腔疫苗也可以保護我們免受流感、呼吸道合胞病毒 (RSV) 等疾病的侵害。
過去曾推出過一些鼻腔疫苗，但它們一直受到問題的困擾。流感疫苗 FluMist 因其有效性存在爭議而未普及，另一種疫苗在幾十年前因某些人出現嚴重的副作用而從市場上撤下。在中國和印度，新冠鼻腔疫苗已獲得批准，因為這些國家在大流行期間優先開發鼻腔疫苗，而美國和其他富裕國家則選擇堅持手臂注射。但是，新一批疫苗利用了能夠產生更強免疫反應且比過去使用的製劑更安全的技術。
事實上，免疫學家表示，這些鼻腔噴霧劑——或透過口腔吸入的噴霧——可以比手臂注射提供更快、更強的針對呼吸道病毒的保護。這是因為新疫苗激活了免疫系統的一個分支，該分支已經進化出對空氣傳播的病菌產生強大而快速的反應。“它可能更有可能真正阻止感染的建立，” 安大略省麥克馬斯特大學的傳染病研究員 Fiona Smaill 說。這種疫苗接種也可能有助於減少大流行暴露出的疫苗獲取方面存在的巨大不平等現象。與目前的注射劑相比，這些製劑應該更便宜，也更容易運輸到貧困地區。
但是，鼻腔疫苗仍然面臨技術障礙，例如如何最好地將它們輸送到體內。與注射疫苗（科學家僅透過血液測試即可測量其免疫反應）不同，檢測始於鼻細胞的免疫力更具挑戰性。但是，從事該領域研究的研究人員一致認為，儘管存在障礙，鼻腔製劑是疫苗發展的下一步。
透過皮膚注射到手臂肌肉中的傳統疫苗可提供出色的抗病毒保護。它們誘導免疫細胞產生廣泛迴圈的抗體——特殊的蛋白質，可以識別病毒或其他入侵病原體上的特定結構特徵，附著在它們身上並標記它們以進行破壞。其他免疫細胞保留了該病原體的“記憶”，以備將來再次相遇。
肌肉注射疫苗擅長阻止疾病傳播，但它們不能阻止初始感染。鼻腔噴霧劑在這方面做得更好。這是因為噴霧劑直接瞄準了許多病毒首次進入人體的部位：鼻子和覆蓋鼻子的組織，稱為粘膜。
粘膜構成了我們身體的大部分內表面，從鼻子、嘴巴和喉嚨向下延伸，透過呼吸道到達肺部，透過胃腸道到達肛門，再進入泌尿生殖道。Smaill 說，粘膜是我們身體遇到絕大多數病原體威脅的地方，無論是流感、新冠，還是攻擊腸道的細菌感染。這種堅韌的三層組織專門用於抵抗入侵者，它具有厚厚的粘液分泌物——黏液——以及一群駐留的免疫細胞，隨時準備攻擊。“粘膜真的是抵抗我們接觸到的任何感染的第一道防線，” Smaill 說。
“我們預計，接種鼻腔疫苗的人群中，突破性感染的病例會減少。”
——Michael Egan，Castlevax
粘膜免疫不僅使免疫系統為發生感染的部位做好戰鬥準備，而且還提供三種不同的保護——至少比注射多一種。鼻腔疫苗和注射疫苗都會動員免疫信使細胞，這些細胞收集入侵者的蛋白質並將它們展示在自身表面。這些細胞前往淋巴結，在那裡，它們向 B 細胞和 T 細胞展示它們捕獲的戰利品，B 細胞和 T 細胞是免疫系統另一部分（稱為適應性免疫）的成員。反過來，B 細胞產生抗體，這些抗體是靶向外來蛋白質並標記其所有者（入侵的微生物）以進行破壞的分子。殺傷性 T 細胞直接攻擊受感染的細胞，消除它們以及內部的微生物。這提供了廣泛的保護，但這需要時間，在此期間病毒會繼續複製和傳播。
這就是為什麼第二種保護（僅由粘膜組織提供）如此重要的原因。粘膜包含先天免疫系統的細胞，先天免疫系統是人體的“第一反應者”。其中一些細胞，稱為巨噬細胞，將入侵的微生物識別為異物並將它們吞噬掉。它們還會引發炎症——發出警報以募集更多免疫細胞。
這種區域性反應的另一部分稱為組織駐留免疫。這些細胞不必檢測病原體的明顯跡象並長途跋涉到達受感染的組織。它們更像是部署在敵後發生小衝突地區的特種部隊，而不是等待所謂的騎兵到來。這種區域性反應可能非常有效。然而，它的啟用眾所周知地難以證明，因此，從歷史上看，疫苗製造商很難證明他們已經達到了目標。但事實證明，一種稱為 IgA 的抗體是粘膜免疫的良好指標，因為 IgA 傾向於在粘膜中而不是在身體的其他部位佔優勢。在 Codagenix 生產的鼻腔新冠疫苗 CoviLiv 的早期試驗中，約一半的參與者在接受兩劑疫苗後的幾周內產生了可檢測到的 IgA 反應。該試驗還表明該疫苗是安全的，併為下一代專案提供了資金，用於更大規模的疫苗有效性試驗。
吸入式疫苗可能提供又一層保護，稱為訓練性先天免疫。這種反應有點神秘：儘管免疫學家知道它存在，並且似乎也是由肌肉注射產生的，但他們無法完全解釋它的工作原理。與訓練性先天免疫相關的免疫細胞似乎具有類似記憶的反應，對隨後的感染反應迅速。他們還發現它們可以對與預期疫苗目標完全無關的病原體做出反應。Smaill 及其同事發現，當他們用吸入式結核病疫苗免疫小鼠，然後用肺炎球菌挑戰它們時，小鼠受到了保護。在兒童中，有一些證據表明，手臂上的結核病疫苗會對其他疾病產生這種廣泛的反應。
耶魯大學的免疫學家 Akiko Iwasaki 正在致力於開發新冠鼻腔疫苗，除了更好、更快、更區域性的保護之外，她還看到了鼻腔免疫的兩個主要潛在益處。首先，在鼻子中攻擊病毒可以透過減少人們撥出的病毒量來阻止疾病傳播給他人。其次，Iwasaki 說，噴霧劑可能會限制感染深入體內的程度，因此“我們相信它也將預防長新冠”。這種使人衰弱的感染後疾病，有時以根深蒂固的病毒顆粒跡象為標誌，會導致人們出現極度疲勞、慢性疼痛、各種認知困難和其他症狀。
制造一種新疫苗很困難，無論你如何給藥。它需要引發足以抵抗未來入侵的免疫反應，但又不能過於強烈，以至於該反應的組成部分（如炎症和發燒）會損害宿主。
鼻腔內膜設定了自己的屏障——字面意義上的物理屏障。由於鼻粘膜暴露於空氣中如此多的刺激物，從寵物毛髮到花粉，鼻子具有多重防禦線來抵抗入侵的病原體。鼻毛、粘液和稱為纖毛的結構（掃過鼻腔表面）都旨在捕獲微小的異物，防止它們深入體內——這包括微小的疫苗滴劑。
許多微小的外來顆粒——通常是無害的——仍然可以穿過這些防禦。因此，鼻子已經發展出一種方法，可以降低對無害物體的反應性。這種降低的反應性稱為免疫耐受，它可能是鼻腔疫苗成功開發的最大障礙。當外來顆粒出現在血液中（一個表面上無菌的空間）時，免疫細胞會立即將它們識別為入侵者。但是粘膜表面不斷受到病原體和無害物質的轟擊。免疫系統使用耐受性——由專門細胞執行的一系列複雜決策——來確定一種物質是否有害。“這非常重要，因為我們不能讓我們的肺或胃腸道總是對它們遇到的無害外來實體做出反應，”耶魯大學傳染病研究員 Benjamin Goldman-Israelow 說。例如，肺部炎症會使呼吸困難；在腸道中，它會阻止水和營養物質的吸收。
Jen Christiansen；來源：Florian Krammer，西奈山伊坎醫學院和奧地利維也納醫科大學（顧問）
這些屏障可能會阻礙鼻腔流感疫苗的有效性，這種疫苗已經存在一段時間了，在美國稱為 FluMist，在歐洲稱為 Fluenz。聖路易斯華盛頓大學的傳染病科學家 Michael Diamond 說，這種疫苗接種是安全的，但它面臨與注射流感疫苗類似的問題：它在抵禦新的季節性流感病毒株方面不是很有效。這可能是因為流感病毒株非常常見，而且人們在成年時經常被感染。他們的免疫系統已經準備好識別和摧毀熟悉的流感顆粒。FluMist 由活流感病毒製成，因此免疫細胞可能會將疫苗視為入侵者，並在它在鼻腔中出現後立即將其摧毀，而沒有機會發揮任何作用。這種預先存在的免疫力在兒童中並不是什麼大問題，兒童不太可能多次感染流感。鼻腔流感疫苗在歐洲常規用於兒童接種。
在其他疫苗中，研究人員經常使用佐劑，即吸引免疫細胞注意力的特殊物質，以增強反應。一些鼻腔疫苗使用佐劑來克服耐受性，但在鼻腔中，佐劑可能會帶來獨特的危險。至少在一個案例中，鼻腔佐劑導致了災難性的後果。瑞士在 2000-2001 季節許可使用的一種鼻內流感疫苗，使用了從大腸桿菌細菌中分離出的毒素作為佐劑，以引發對滅活病毒的反應。試驗期間沒有報告嚴重的副作用，但疫苗釋出後，瑞士官員發現貝爾氏麻痺症（一種導致面部肌肉無力或癱瘓的疾病，通常導致面部下垂或毀容）病例令人擔憂地增加。蘇黎世大學的研究人員估計，含佐劑的流感疫苗使患貝爾氏麻痺症的風險增加了約 20 倍，該疫苗因此被停用。“我們需要謹慎使用來自已知病原體的佐劑，” 北愛爾蘭貝爾法斯特女王大學的藥物製劑科學家 Vicky Kett 說。
為了繞過鼻子帶來的挑戰，一些研究人員正在探索透過口腔吸入的疫苗。Smaill 正在研究其中一種。她和她的麥克馬斯特大學的同事將他們的新冠疫苗霧化成細霧，透過霧化器輸送，疫苗由此迅速到達肺部。小鼠實驗顯示出有希望的結果，在接種疫苗後建立了粘膜免疫。
另一種疫苗策略是使用無害病毒來攜帶病毒基因或蛋白質。紐約市西奈山伊坎醫學院的研究人員選擇了一種禽類病原體，即新城疫病毒 (NDV)。“它天然是一種呼吸道病原體，”因此它會感染鼻細胞，CastleVax 的執行長兼首席科學官 Michael Egan 說，CastleVax 是一家為開發新冠 NDV 疫苗而成立的公司。一項小型早期臨床試驗表明，CastleVax 疫苗是安全的，並且在人體內引起了強大的免疫反應。“這些結果非常有希望，” Egan 說。接種疫苗的人也產生了抗體，表明是多層粘膜免疫，而不僅僅是手臂注射的適應性免疫。
在那次試驗之後，CastleVax 專案獲得了下一代專案資助，一項針對 10,000 人的試驗結果預計將在 2026 年公佈。其中一半人將接受信使 RNA (mRNA) 注射，一半人將獲得新的 NDV 鼻腔噴霧劑。資料應顯示，與 mRNA 注射劑相比，新的鼻腔疫苗是否能在預防感染方面做得更好。Egan 寄予厚望。“我們預計，由於接種鼻腔疫苗的人具有粘膜免疫反應，因此突破性感染的病例會少得多，”他說。
Florian Krammer 是西奈山疫苗研究人員之一，他改造了 NDV 顆粒，使其顯示 SARS-CoV-2 中非常突出的刺突蛋白的穩定版本。“最終你會得到一個被刺突蛋白覆蓋的顆粒，”他說。血液中的刺突蛋白可以引發免疫反應。但 NDV 疫苗還有另一種作用方式。病毒顆粒也可以進入細胞，在那裡它可以複製多次，導致病毒顆粒從細胞中釋放出來，從而引發另一次免疫反應。然而，在進入人體試驗之前，研究人員必須完成臨床試驗，以確定新城疫病毒確實無害，因為鼻子靠近中樞神經系統——它有連線到嗅球（大腦的一部分）的神經元。這些試驗證實，它在這種用途中是安全的。
鼻腔噴霧劑直接瞄準大多數病毒首次進入人體的部位：鼻子。
這種謹慎是印度批准的新冠鼻腔疫苗尚未被美國或其他國家採用的原因之一。這種名為 iNCOVACC 的疫苗接種，使用一種無害的猿猴腺病毒將刺突蛋白帶入氣道。這項研究起源於 Diamond 和他在華盛頓大學的一些同事在大流行開始時的實驗室，當時他們對齧齒動物和非人靈長類動物進行了配方測試。“臨床前資料非常出色，” Diamond 說。大約在他和他的同事在 2020 年在Cell雜誌上發表初步動物實驗結果時，印度的 Bharat Biotech 從該大學獲得了該創意的許可。在 2023 年印度進行的 3 期臨床試驗中，與注射劑相比，鼻腔疫苗產生了更優越的全身免疫力。
Diamond 說，美國製藥公司沒有采用這種方法，因為“他們想使用已知的東西”，例如 mRNA 疫苗，這些疫苗在 2020 年的臨床試驗中已經證明了自身的價值。隨著大流行蔓延，在已經有成熟可靠的手臂注射途徑可用且有效的情況下，人們對開發鼻腔疫苗技術以刺激粘膜免疫的興趣不大。但是現在，四年後，生物技術公司 Ocugen 正在開發一種使用類似於 iNCOVACC 技術的吸入式疫苗，以在美國獲得批准。吸入式和鼻腔式疫苗都將作為下一代專案的一部分進行臨床試驗。這些新疫苗使用的是基於病毒的經典疫苗方法，而不是使用新的、基於 mRNA 的技術。mRNA 製劑是專門為肌肉注射開發的，必須進行重大修改。
正在開發 CoviLiv 的 Codagenix 公司透過使活 SARS-CoV-2 病毒失效，避免了對新病毒載體或佐劑的需求。為了使其安全，科學家們設計了一種具有 283 個突變的病毒版本，這些突變改變了病毒的遺傳密碼，使其難以複製和損害身體。如果沒有所有這些基因改變，病毒可能會恢復成危險的、致病的形式。但 Johanna Kaufmann 說，由於有數百個關鍵突變，“從統計學上講，這基本上不可能恢復為人群中的活病毒，” 她在今年早些時候離開 Codagenix 加入另一家公司之前，曾幫助開發該疫苗。
由於地球上大多數人現在都已經接觸過 SARS-CoV-2——就像他們經常接觸流感一樣——一些鼻腔疫苗被設計為增強劑，用於增強正在減弱的預先存在的免疫反應。例如，耶魯大學的研究人員 Iwasaki 和 Goldman-Israelow 正在動物身上研究一種被稱為“啟動和增強”(prime and spike) 的策略。
這個想法是首先進行疫苗注射——“啟動”，刺激適應性免疫——然後在幾周後用鼻腔噴霧“增強”系統，注入更多病毒蛋白質，從而產生粘膜免疫。在 2022 年發表在Science雜誌上的一項研究中，Iwasaki 和她的同事報告說，他們用輝瑞和 BioNTech 開發的 mRNA 疫苗（與我們許多人接種的疫苗相同）啟動了齧齒動物。兩週後，一些小鼠接受了鼻內噴霧，其中含有含有 SARS-CoV-2 刺突蛋白片段的鹽水。由於這些動物從注射中獲得了一些預先存在的免疫力，研究人員沒有新增任何佐劑來增強鼻腔噴霧的效果。兩週後，研究人員在接受這種治療的小鼠中檢測到比僅接受注射的小鼠更強的粘膜免疫跡象。
Iwasaki 說，“我們不僅可以建立組織駐留記憶 T 細胞”來抵抗鼻子中的病毒，而且啟動和增強方法還在粘膜層中產生那些強效的 IgA 抗體。“這更有優勢，因為我們可以防止病毒永遠感染宿主，”她指出。該研究表明，由於總體病毒載量較低，這種方法也可能減少將疾病傳播給他人的機會。倉鼠實驗表明，接種疫苗的動物脫落的病毒較少，並且它們不太可能從感染的、未接種疫苗的同籠夥伴那裡感染新冠。
儘管大多數新疫苗策略都針對新冠，但針對其他疾病的鼻腔疫苗已經在計劃中。前 Codagenix 公司的 Kaufmann 說，該公司目前正在進行針對流感和 RSV 的鼻腔疫苗的臨床試驗。CastleVax 的 Egan 說，“我們計劃解決其他病原體”，例如 RSV 和人偏肺病毒，後者是兒童呼吸道疾病的另一個主要原因。
不需要注射的疫苗可以清除全球疫苗獲取的許多障礙。“我們在新冠疫情中看到，疫苗沒有公平性，” Smaill 說。許多低收入國家的人從未接種過疫苗；在疫苗首次亮相四年後，他們仍然沒有接種。
在某種程度上，這種不公平是由於疫苗交付成本高昂造成的，這種疫苗需要從富裕國家的生產設施長途跋涉並保持冷凍狀態。一些正在開發的鼻腔噴霧劑不需要深度冷藏，因此它們可能更容易儲存和運輸。而且，鼻腔噴霧劑或吸入式噴霧劑比注射劑更容易給藥。不需要衛生專業人員，因此人們可以在家中將它們噴入鼻子或嘴巴。
出於這些原因，無針給藥對世界衛生組織很重要。世界衛生組織 (WHO) 正在其“團結試驗疫苗計劃”中使用 Codagenix 鼻腔噴霧劑，以提高疫苗公平性。作為這項工作的一部分，CoviLiv 噴霧劑目前正在全球範圍內進行 3 期臨床試驗。“世衛組織仍然對在其熱衷的地區進行初步疫苗接種試驗感興趣——這表明仍然存在差距，” Kaufmann 說。CoviLiv 是與世界最大的疫苗生產商（按劑量計算）印度血清研究所共同開發的。該合作伙伴關係使 CoviLiv 能夠以團結試驗所需的高產量進行生產。
具有 NDV 載體的 CastleVax 疫苗提供了另一層公平性，因為許多低收入和中等收入國家已經存在生產該疫苗所需的設施。“很酷的是，NDV 是一種雞病毒，因此它在受精卵中生長得非常好——這正是用於製造流感疫苗的系統，” Krammer 說。例如，對於在泰國進行的臨床試驗，“我們只是將種子病毒運給他們，然後他們生產了疫苗並進行了臨床試驗，”他說。世界各地的許多國家都有類似的設施，因此他們將不需要依賴位於較富裕地區的製藥公司。
即使是高收入國家也面臨疫苗接種障礙，儘管這些障礙可能更多是個人因素而非系統性因素。對很多人來說，針頭本身就是問題。像維拉斯奎茲那樣的極端恐懼症並不常見，但許多人對針頭有一種普遍的恐懼，這使得疫苗接種對他們來說壓力很大，甚至是不可能的。安大略省圭爾夫大學的心理學家 C. Meghan McMurtry 說，對於大約十分之一的人來說，與針頭相關的恐懼或疼痛是疫苗接種的障礙。針頭恐懼症“存在於大多數幼兒和大約一半的青少年中。20% 到 30% 的成年人有某種程度的恐懼。” 對兒童研究的回顧表明，“對疼痛和針頭恐懼的擔憂是疫苗接種的障礙，在普通人群中約佔 8%，在疫苗猶豫人群中約佔 18%，” McMurtry 補充道。
Kett 說，有些人即使不害怕針頭，也對注射疫苗持謹慎態度；他們認為注射具有侵入性，即使針頭本身不會困擾他們。“我們希望透過鼻腔途徑給藥的東西不太可能遇到其中一些問題，” Kett 說。
然而，在美國，噴霧劑和吸入劑只有在獲得食品和藥物管理局 (Food and Drug Administration) 的批准後才能上市，食品和藥物管理局要求提供明確的疾病保護證據。正如 Diamond 指出的那樣，此類證據的標準對於注射劑而言已經很完善，疫苗製造商可以遵循規則手冊：法規指出了特定的抗體以及透過簡單的血液測試測量它們的具體方法。但是對於鼻腔疫苗，Iwasaki 說，“我們沒有收集鼻粘液或測量抗體滴度的標準方法。所有這些實際問題尚未解決。”
Iwasaki 還對美國疾病控制和預防中心 (U.S. Centers for Disease Control and Prevention) 的一項限制感到沮喪，該限制阻止研究人員在開發新型鼻腔噴霧劑的基礎研究中使用現有的新冠疫苗。該規則是從 2020 年沿用下來的，當時新冠注射劑剛剛開發出來，供應短缺；人們必須等到符合條件（基於年齡和既往疾病等因素）才能接種疫苗。“當時這樣做是有道理的，但那些擔憂已經過時了；現在情況不同了，” Iwasaki 說。“現在我們有過剩的疫苗被扔掉，但我們甚至無法獲得廢物，即過期的疫苗。”
今天，科學家們希望將鼻腔製劑的有效性與已經使用的注射劑進行對比。“這些比較對於說服 FDA 相信這是一種值得追求的疫苗非常重要，” Iwasaki 說。但是，這項限制阻礙了她公司 Xanadu 的研究，減緩了工作進度。（CDC 未回覆置評請求。）
儘管存在官僚和科學障礙，但目前正在進行臨床試驗的鼻腔疫苗數量之多，還是鼓勵了 Iwasaki 和其他追求無針途徑的科學家。他們說，似乎只是時間問題，疫苗接種就會像鼻腔噴霧一樣簡單。
維拉斯奎茲本人迫不及待地希望那一天到來。最終迫使她正視自己對針頭恐懼的環境（全球大流行、為人父母的前景以及懷孕期間的無數次血液檢查）遠遠超出了她個人能承受的範圍。如果不是這些原因，她可能仍然會避免打針。“所以，如果有了無針疫苗——我願意接種醫生希望我接種的每一種疫苗，永遠都願意。這對我來說將是一個徹底的改變。”