帕金森病，最早由英國醫生詹姆斯·帕金森在19世紀早期描述為“震顫性麻痺”，是最普遍的神經系統疾病之一。根據聯合國的資料，全世界至少有四百萬人患有此病；在北美，估計人數從50萬到100萬不等，每年約有5萬人被診斷出來。隨著世界老年人口的增長，這些數字預計到2040年將翻一番；事實上，帕金森病和其他老年人常見的神經退行性疾病（如阿爾茨海默病和肌萎縮側索硬化症）正逐漸取代癌症，成為主要的死亡原因。但這種疾病並非完全是老年人的疾病：50%的患者在60歲以後患病；另一半在60歲之前就已受影響。此外，更好的診斷使專家們越來越意識到，這種疾病會侵襲40歲以下的人。
到目前為止，研究人員和臨床醫生還沒有找到減緩、阻止或預防帕金森病的方法。雖然確實存在治療方法——包括藥物和腦深部刺激——但這些療法只能緩解症狀，而不是病因。然而，近年來，出現了一些有希望的進展。特別是，研究蛋白質作用的研究人員已將異常蛋白質與該疾病的遺傳基礎聯絡起來。這些發現使人們對能夠找到新的攻擊角度感到樂觀。
正如其19世紀的名稱所暗示的那樣——並且正如許多人從珍妮特·雷諾、穆罕默德·阿里和邁克爾·J·福克斯等著名的帕金森病患者的教育努力中所瞭解的那樣——該疾病的特徵是運動障礙。手、臂和其他部位的震顫、肢體僵硬、運動遲緩以及平衡和協調受損是該疾病的標誌。此外，一些患者還患有行走、說話、睡眠、排尿和性功能障礙。
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也許有一天可以開發出伴侶蛋白型藥物，以限制人們的退化。
這些障礙是由神經元死亡引起的。雖然受害細胞很多，並且遍佈大腦，但在黑質區域產生神經遞質多巴胺的細胞受到的打擊尤其嚴重。這些多巴胺能神經細胞是基底神經節的關鍵組成部分，基底神經節是位於大腦深處的一個複雜迴路，可以微調和協調運動。最初，即使大腦無法替換死亡的細胞，它也可以在黑質中失去多巴胺能神經元的情況下正常運作。但是，當一半或更多的這些特殊細胞消失時，大腦就無法再彌補它們。然後，這種缺陷會產生與主要機場失去空中交通管制相同的效果。當參與運動控制的大腦部分——丘腦、基底神經節和大腦皮層——不再作為一個整合和協調的單元發揮作用時，延誤、虛驚一場、取消以及最終的混亂就會蔓延。
行為不良的蛋白質
在許多帕金森病病例中，在屍檢中可以看到黑質多巴胺能神經元內的蛋白質團塊。這種蛋白質團塊也出現在阿爾茨海默病和亨廷頓病中——但在帕金森病中，它們被稱為路易體，以紀念1912年首次觀察到它們的德國病理學家路易。與研究其他神經退行性疾病的研究人員一樣，帕金森病研究人員也在激烈地爭論蛋白質簇本身是否會引起破壞，或者是否具有保護作用並努力從神經元中去除有毒分子。然而，無論他們的立場如何，大多數人都同意，理解這些積累是理解帕金森病的關鍵。
兩種細胞過程在這個新興的故事中佔據中心位置：蛋白質摺疊和蛋白質消除。細胞根據基因DNA中編寫的指令合成蛋白質，蛋白質是氨基酸鏈。當蛋白質產生時，稱為伴侶蛋白的分子會將它們摺疊成它們應該採取的三維形式。這些伴侶蛋白還會重新摺疊已經展開的蛋白質。[中斷]
如果伴侶蛋白系統由於某種原因失效，則最初未正確摺疊的蛋白質或未正確重新摺疊的蛋白質將成為所謂的泛素-蛋白酶體系統處理的目標。首先，泛素是一種小蛋白質，透過稱為泛素化的過程附著到畸形蛋白質上。這種標記會重複進行，直到長度不等的泛素鏈最終披覆在命運不佳的蛋白質上。這些鏈條成為死亡之吻。它們會提醒神經細胞的蛋白酶體（一種垃圾處理系統）注意裝飾過的蛋白質的存在。然後，蛋白酶體會將其消化成其組成氨基酸。以色列理工學院的阿龍·切哈諾沃和阿夫拉姆·赫什科以及加州大學歐文分校的歐文·羅斯因其描述該系統的工作而被授予2004年諾貝爾化學獎。
在過去的幾年中，許多科學家開始相信，帕金森病是在伴侶蛋白和泛素-蛋白酶體系統功能失調時出現的。他們推斷，疾病過程可能是這樣的：對黑質神經元的某種形式的損傷會引發一連串的細胞應激反應[參見“理解帕金森病”，作者：穆薩·B·H·尤迪姆和彼得·裡德勒；《大眾科學》，1997年1月]。這些應激反應導致大量錯誤摺疊的蛋白質聚集。這種積累最初可能是具有保護作用的，因為所有叛變的蛋白質都被聚集在一起，從而防止它們在細胞的其他地方引起麻煩。然後，伴侶蛋白開始工作進行重新摺疊，而處理系統開始消除那些無法重新形成的蛋白質。然而，當不良摺疊蛋白質的產生量超過細胞處理它們的能力時，麻煩就來了：泛素-蛋白酶體系統受到抑制，伴侶蛋白耗盡，有毒蛋白質積累。隨後發生神經元細胞死亡。
擁護這種假設的研究人員認為，它可以解釋帕金森病的兩種形式。估計有95%的患者患有散發性疾病——這是基因和環境之間複雜相互作用的結果。當具有易感基因背景的人遇到某些環境因素（如殺蟲劑或其他化學物質）時，該個體黑質中的細胞比其他人的相同細胞承受更多的應激，並積累更多的錯誤摺疊蛋白質。在其餘5%的患者中，帕金森病似乎幾乎完全受遺傳控制。過去八年的發現揭示了突變與畸形蛋白質的積累或細胞保護機制的失效之間的聯絡。這些遺傳學見解是近年來該領域最令人興奮的進展。
遺傳學前沿
1997年，美國國立衛生研究院的米哈伊爾·H·波利梅羅普洛斯及其同事在義大利用於蛋白質α-突觸核蛋白的基因中發現了一種突變，該突變存在於希臘患有遺傳性帕金森病的家庭中。這是一種常染色體顯性突變，意味著僅一個複製（來自母親或父親）即可引發該疾病。α-突觸核蛋白基因的突變極為罕見，並且在全球帕金森病負擔中微不足道（它們在患者中所佔比例遠低於1%），但編碼蛋白質與帕金森病之間聯絡的確定引發了大量的活動——部分原因是α-突觸核蛋白，無論是否正常，很快就被發現是蛋白質團塊中積累的蛋白質之一。研究人員推斷，更好地瞭解突變如何導致帕金森病可能會為散發性疾病患者黑質多巴胺生成細胞中路易體形成的機制提供線索。
α-突觸核蛋白基因編碼一種非常小的蛋白質，僅144個氨基酸長，據認為它在神經元之間的訊號傳遞中發揮作用。突變會導致蛋白質氨基酸序列的微小變化——事實上，現在已知有幾種這樣的突變，其中兩種突變導致序列中單個氨基酸的變化。對果蠅、線蟲（蛔蟲）和小鼠的研究表明，如果大量產生突變的α-突觸核蛋白，則會導致多巴胺能神經元退化和運動缺陷。其他研究表明，突變的α-突觸核蛋白不能正確摺疊，並在路易體內積累。改變的α-突觸核蛋白還會抑制泛素-蛋白酶體系統並抵抗蛋白酶體降解。此外，最近已經清楚的是，擁有正常α-突觸核蛋白基因的額外複製會導致帕金森病。[中斷]
1998年，在發現α-突觸核蛋白突變一年後，日本順天堂大學的Mizuno Yoshikuni和慶應大學的清水信義在日本發現了第二個基因parkin，該基因在另一種家族性帕金森病中發生突變。這種突變最常出現在40歲之前被診斷出的人群中；發病年齡越小，疾病就越有可能由parkin突變引起。雖然從父母雙方遺傳缺陷複製的人（即當突變為常染色體隱性時）不可避免地會患上該疾病，但攜帶突變基因單複製的人也面臨更大的風險。Parkin突變似乎比α-突觸核蛋白基因突變更常見，但目前尚無關於發病率的可靠資料。
Parkin蛋白包含許多氨基酸序列或結構域，這些結構域在許多蛋白質中都很常見。特別令人感興趣的是兩個所謂的RING結構域；具有這些RING結構域的蛋白質參與蛋白質降解途徑。現在的研究結果表明，這種形式的帕金森病中的神經元死亡部分源於蛋白質處理系統的泛素化成分的失效：parkin將泛素附著到錯誤摺疊的蛋白質上——沒有它，就沒有標記，也沒有處理。我們自己的工作最近表明，在路易體中發現的一種名為BAG5的蛋白質可以與parkin結合，從而抑制其功能並導致產生多巴胺的神經元死亡。
有趣的是，一些患有parkin突變的患者在其黑質神經元中缺少路易體。這一觀察結果表明，除非泛素化過程正在進行，否則蛋白質可能不會形成聚集體。這也表明，當有害蛋白質沒有聚集在路易體內時，它們會造成細胞混亂。由於患有parkin突變的患者在生命早期患上該疾病，因此他們似乎錯過了將有毒蛋白質隔離在團塊中帶來的某些初始保護。
最近的其他幾項發現進一步突出了細胞機制中基因誘導的混亂。2002年，鹿特丹伊拉斯姆斯醫學中心的Vincenzo Bonifati及其同事在名為DJ-1的基因中發現了一種突變。與parkin中的突變一樣，這種突變也是常染色體隱性帕金森病的一種原因，並且已在荷蘭和義大利家庭中發現。研究人員在家族性帕金森病患者中發現了另一個基因UCHL1的突變。《科學》雜誌上的一篇論文剛剛描述了PINK1中的一種突變，該突變可能導致黑質中的代謝衰竭和細胞死亡。其他工作已經確定了一個名為LRRK2的基因，該基因編碼蛋白dardarin（在受影響患者的巴斯克地區意為“震顫”）。它也與代謝有關，並且出現在家族性帕金森病中。但是研究人員在確切理解所有這些突變會造成什麼錯誤方面進展不遠。
治療的新途徑
由於剛剛描述的見解涉及分子，這些分子的活性可能透過藥物以限制細胞死亡的方式被潛在地改變或模仿，因此這些發現可能導致療法，這些療法的作用將不僅僅是緩解症狀——它們實際上將限制導致疾病進展的神經元退化。
該策略已產生兩個有趣的結果。已發現增加黑質細胞中伴侶蛋白的水平可以防止動物中突變的α-突觸核蛋白引發的神經退行性變。最近使用帕金森病果蠅模型的研究表明，誘導伴侶蛋白活性的藥物可以提供針對神經毒性的保護。也許有一天可以開發出伴侶蛋白型藥物來限制人們的退化，或者可以設計基因療法來觸發所需伴侶蛋白的產生。此外，研究人員發現，增加細胞中正常parkin蛋白的量可以防止有害的錯誤摺疊蛋白質導致的神經退行性變。然而，還需要進行更多的研究來確定是否可以使此類干預措施在人類中發揮作用。[中斷]
除了追求從新的蛋白質相關和遺傳學發現中出現的初步線索外，研究人員已開始將神經營養因子（促進神經元生長和分化的化合物）引入大腦。這些製劑不僅可以緩解症狀，而且有望保護神經元免受損害，甚至可以修復已經受損的神經元。
例如，對動物的一項研究表明，一類稱為膠質細胞系衍生神經營養因子 (GDNF) 的蛋白質可以增強受損多巴胺神經元的存活率，並顯著減輕帕金森病症狀。英國布里斯托爾法蘭基醫院的史蒂夫·吉爾及其同事已開始一項初步研究，為帕金森病患者提供GDNF。外科醫生將導管插入紋狀體的左右兩側，紋狀體是基底神經節中接收來自黑質神經元分泌的多巴胺的主要接收者。然後，將微量的GDNF從放置在腹部的泵連續輸注到大腦。該泵可容納足夠一個月使用的GDNF，並在門診就診期間補充；注射器刺穿皮膚並重新填充泵儲液罐。
在少數患者中的初步結果表明，症狀有所改善，PET掃描顯示紋狀體和黑質中多巴胺攝取量有所恢復。但是，最近一項更大規模試驗的結果令人信服：接受生理鹽水溶液的患者的病情並不比接受GDNF的患者好。儘管如此，我們許多在該領域工作的人都認為這種方法仍然值得追求。在醫學領域，首次嘗試治療出現負面結果並不罕見。例如，左旋多巴最初沒有顯示出任何益處，只有不良副作用；現在它是帕金森病的主要治療方法之一。
其他研究人員正在使用基因療法而不是手術來施用GDNF，希望遞送的基因能夠長期供應這種神經營養因子。芝加哥拉什長老會聖盧克醫療中心的傑弗裡·H·科德沃和瑞士聯邦理工學院神經科學研究所的帕特里克·埃比歇及其同事設計了一種慢病毒，以攜帶GDNF基因並將其遞送到四隻患有帕金森病猴子的產生多巴胺的紋狀體細胞中。結果令人印象深刻：猴子的運動問題顯著減輕，並且它們不受隨後注射的MPTP（一種對黑質多巴胺神經元有毒的化學物質）的影響。引入的基因誘導細胞產生蛋白質長達六個月，之後實驗停止。根據這些研究，聖地亞哥Ceregene公司的科學家正在使用類似的技術來遞送神經營養素，神經營養素是GDNF家族的成員。儘管這些研究尚處於臨床前階段，但研究人員計劃在人體患者中測試一種類似於神經營養素基因的基因。
還在研究其他形式的療法。Krys Bankiewicz與舊金山附近的Avigen合作，在動物實驗中表明，將一種名為芳香族氨基酸脫羧酶的酶的基因放置在紋狀體中可以增強大腦該區域的多巴胺產生。在大鼠和猴子中，這種方法也改善了帕金森病症狀。患者試驗已獲得批准，並將很快啟動。
康奈爾大學的邁克爾·卡普利特及其團隊正在採取不同的策略，使用基因療法來關閉一些當黑質釋放的多巴胺降得太低時變得過度活躍的大腦區域——包括基底神經節的丘腦下核。（多巴胺的損失會導致產生穀氨酸（一種興奮性神經遞質）的神經元不受抑制地發揮作用，從而過度刺激其目標，導致運動障礙。）卡普利特將開始人體試驗，使用病毒將穀氨酸脫羧酶基因（對抑制性神經遞質γ-氨基丁酸 (GABA) 的產生至關重要）引入這些部位。他和他的同事希望GABA能夠平息過度興奮的細胞，從而緩解帕金森病運動障礙。在實驗中，他們將一根頭髮寬度左右的管子穿過患者頭骨頂部四分之一大小的孔。該管子輸送一定劑量的病毒，該病毒將該基因的複製運送到丘腦下核的神經元中。從改變的細胞中釋放的化學物質不僅應使位於該區域的過度活躍的神經元平靜下來，而且還可以被派遣到其他過度活躍的大腦區域。[中斷]
也許最具爭議的潛在治療方法是移植細胞以取代已死亡的細胞。這個想法一直是植入胚胎幹細胞或成體幹細胞，並誘導這些未分化細胞變成產生多巴胺的神經元。由於胚胎幹細胞來源於體外受精過程中產生的幾天大的胚胎，因此它們的使用極具爭議性。圍繞成體幹細胞的使用的倫理問題較少，成體幹細胞是從成體組織中收穫的，但一些科學家認為這些細胞更難處理。
儘管在確定推動未分化細胞產生多巴胺的分子線索和配方方面取得了重要進展，但目前尚無人知曉任何型別的移植是否會像人們所希望的那樣富有成效。迄今為止，使用最有意義的方案進行的臨床試驗是使用胎兒材料進行的。這些試驗表明，患者體記憶體在數十萬個存活的移植多巴胺生成細胞，但功能益處充其量是適度和不一致的，並且該治療與嚴重的副作用有關，包括運動障礙（無法控制的扭動和扭曲運動）。科學家們正在努力確定為什麼移植沒有更有幫助以及為什麼會出現副作用，但就目前而言，他們沒有在美國進行該手術的人體試驗。
最後，研究人員繼續研究和改進腦深部刺激背後的方法：施加電脈衝。幾個月前，法國奧賽CEA弗雷德里克·約里奧醫院服務的Stéphane Palfi及其同事報告說，輕輕刺激狒狒的大腦表面可以改善患有帕金森病版本的狒狒的症狀。法國和其他地方正在進行臨床試驗，以確定這種外科手術干預在人類中是否同樣有效。
儘管關於帕金森病仍有很多未知之處，但僅在過去幾年中才出現的基因和細胞見解令人鼓舞。它們為將與現有療法相結合以減緩疾病進展並改善對這種令人痛苦的疾病的控制的療法帶來了新的希望。