使我們生病的細菌已經夠糟糕了，但其中許多細菌還會不斷進化，幫助它們產生對常用抗生素藥物的耐藥性，使我們的藥物效果降低甚至失效。醫生們試圖透過隨著時間的推移迴圈使用各種藥物來減少進化，希望當細菌對一種藥物產生耐藥性時，增加使用一種新藥或廣泛重新使用一種舊藥能夠讓一些細菌措手不及。
然而，迴圈使用藥物的計劃並非那麼科學，而且並不總是有效運作，導致細菌繼續產生耐藥性。現在，一種新的演算法破譯了細菌基因最初是如何產生耐藥性的，這可能會大大改進此類計劃。生物學家和數學家開發的“時間機器”軟體可能有助於逆轉耐藥性突變，並使細菌再次容易受到藥物攻擊。
加州大學默塞德分校的生物學家米里亞姆·巴洛在幾年前試圖預測抗生素耐藥性將如何進化時，首次產生了這一想法。但她缺乏量化所需的實驗資料或數學方法。“我們當時正在推動進化向前發展，試圖預測抗生素耐藥性將如何進化，我們看到了很多權衡，”巴洛說。引入一種抗生素可能會導致細菌產生耐藥性，但也可能導致它們對某些其他藥物失去耐藥性。因此，巴洛與包括華盛頓特區美國大學的克里斯蒂娜·克羅納在內的數學家合作，試圖找出使這些耐藥性喪失儘可能發生的步驟序列。他們的工作於5月6日發表在PLoS ONE上。
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研究人員以TEM-1為起點，TEM-1是一種蛋白質，來源於賦予青黴素耐藥性的極其常見的基因。他們考慮了該基因中可能發生的四種獨立的突變，所有這些突變都會賦予對新型抗生素的耐藥性，並且他們選擇了15種常用且經過研究的抗生素。然後，他們測量了大腸桿菌細菌在暴露於每種抗生素時生長速率，這使他們能夠計算出大腸桿菌總體種群獲得或失去突變以適應的機率。
透過這種方式，研究人員可以直接模擬耐藥基因可能發生的變化。“在基因組的每一個位置，我們都可以說突變發生在這裡或沒有發生，”克羅納說。研究人員能夠勾勒出不同突變組合的網路，並計算出在給定某些抗生素的情況下從一種組合轉移到另一種組合的機率。他們將由他們的合作者，加州大學伯克利分校的數學家伯恩德·斯特姆費爾斯建立的用於找到回到TEM-1路徑的軟體稱為“時間機器”。儘管在現實世界中，細菌一旦進化就不會恢復到其確切的先前遺傳形式，但這個數學目標揭示了減緩耐藥性的最佳基因靶點。
在基因模型中，研究人員繪製了哪些抗生素會促進大腸桿菌細菌中四種基因突變中的哪些突變以及每種突變的可能性。每個突變用“1”表示，因此每個組合都是一個四位數字。使用特定的抗生素序列可以回到野生型，0000。圖片來源：Kristina Crona
研究人員驚訝地發現，大多數突變不需要很長的抗生素鏈即可恢復到TEM-1。他們還發現，他們可以以約60%的機率逆轉大多數突變，這比當前的抗生素迴圈方案更有效。他們發現，他們只需在迴圈中使用少量抗生素即可達到高度的可靠性。
像這樣的直接網路建模在生物學中變得越來越普遍，因為研究人員學習如何將問題提煉成正確的數學形式。但是數學家仍在學習導航和最佳化可能變得複雜的連線網路的最佳方法。與任何模型系統一樣，必須進行現實世界的工作。“這是一個基於實驗室測量的跨多種抗菌藥物的生長速率的有趣的數學分析，這都是新穎的，”賓夕法尼亞大學研究數學生物學的約書亞·普洛特金說，他沒有參與這個專案。但他補充說，研究人員仍然需要確定迴圈應該持續多長時間以及必要的劑量，以及研究該系統如何適應更多抗生素和更復雜的突變。在擠滿人的診所中，細菌種群的相互作用將比每個試管一個突變複雜得多。
為此，巴洛的團隊目前正在建立一個實驗，該實驗將模擬不同細菌種群的交叉授粉，這種情況發生在醫院等多個患者彼此接觸的地方。他們使用的相同數學過程也可以納入在醫院中發現的新突變和抗生素——這些突變可以應用於許多不同的細菌，而不僅僅是大腸桿菌。“我們需要更多數學家研究這個問題，”澳大利亞悉尼大學的傳染病醫師喬納森·伊雷德爾說。“這表明了一條前進的道路，因為我們迫切希望找到一些積極的補救措施來解決基本上是進化和生態學問題的問題。”
埃克塞特大學的數學生物科學家羅伯特·比爾德莫爾與伊雷德爾一起沒有參與這項研究，他將這項工作描述為試圖在細菌耐藥性發展的噪音中找到訊號。未來的實驗室工作將揭示該團隊發現的相互作用是否足以定義更復雜的情況中發生的事情。“每個人都想知道的核心是進化有多可預測——如果它是可預測的，我們能否逆轉它？”他說。“這真的很難，但你必須嘗試一些事情。”
“我們正在談論管理進化，試圖引導進化，”克羅納補充道。“這非常新穎。”