吸血鬼的故事可以追溯到數千年前。我們現代的概念源於布拉姆·斯托克充滿怪誕色彩的經典小說《德古拉》和好萊塢的貝拉·盧戈西——這個充滿浪漫色彩、性感、吸血的棄兒，對陽光有著致命的敏感，並且厭惡大蒜和十字架。相比之下，民間傳說中的吸血鬼形象可憐，也被稱為不死生物。在尋找吸血鬼故事背後的一些潛在真相時，研究人員推測，這些故事的靈感可能來自於患有罕見血液病——卟啉症的真人。在尋找治療這種疾病的方法時，科學家們偶然發現了一種攻擊其他更常見的嚴重疾病的新方法。
卟啉症實際上是一系列相關疾病，其中稱為卟啉的色素在皮膚、骨骼和牙齒中積累。許多卟啉在黑暗中是良性的，但會被陽光轉化為腐蝕性的、食肉的毒素。如果不進行治療，最嚴重的疾病形式（如先天性紅細胞生成性卟啉症）可能會非常可怕，最終會造成人們可能期望從不死生物身上看到的駭人聽聞的毀容。受害者的耳朵和鼻子會被侵蝕掉。他們的嘴唇和牙齦會被侵蝕，露出紅色、犬牙狀的牙齒。他們的皮膚會呈現出疤痕、密集的色素沉著和死灰色的蒼白色調，反映出潛在的貧血。由於貧血可以用輸血來治療，一些歷史學家推測，在中世紀黑暗時代，患有卟啉症的人可能嘗試飲用血液作為民間療法。無論這種說法是否屬實，那些患有先天性紅細胞生成性卟啉症的人肯定學會了不要在白天外出。他們可能也學會了避開大蒜，因為大蒜中的某些化學物質被認為會加劇疾病的症狀，將輕微的發作變成痛苦的反應。
在努力尋找治療卟啉症的方法時，科學家們逐漸意識到卟啉不僅可能是一個問題，也可能是一種醫學工具。如果將卟啉注射到患病組織中，例如癌性腫瘤，則可以透過光啟用它來破壞該組織。該程式被稱為光動力療法（PDT），已從 20 世紀 70 年代一種不太可能的癌症療法發展成為當今一種複雜而有效的對抗多種惡性腫瘤的武器，並且最近還用於治療黃斑變性和病理性近視，這是成人失明的常見原因。正在進行的研究包括冠狀動脈疾病、艾滋病、自身免疫性疾病、移植排斥和白血病的開創性療法。
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[分隔符] 分子機制
卟啉症和光動力療法的核心物質是最古老和最重要的生物分子之一，因為它們協調了生命中兩個最關鍵的能量產生過程：光合作用和有氧呼吸。卟啉構成了一個龐大的近緣化合物家族，這是一組圍繞一個主題的豐富多彩的進化變異。所有卟啉都共同具有一個扁平環（由碳和氮組成），環中心有一個孔，為金屬離子（如鐵或鎂）與其結合提供了空間。當在卟啉環的抓握下正確排列時，這些金屬原子會催化生物學中最基本的能量產生過程。葉綠素是植物色素，在光合作用中吸收太陽能，它是一種卟啉，血紅素也是如此，血紅素是氧氣轉運蛋白血紅蛋白和許多對生命至關重要的酶（包括細胞色素氧化酶，它透過在細胞呼吸的關鍵步驟中將電子轉移到氧氣來產生能量）的核心。
卟啉症的發生是由於身體血紅素製造機制中的缺陷。身體透過八個協調的階段產生血紅素和其他卟啉，每個階段都由單獨的酶催化。鐵在最後加入以製造血紅素。在卟啉症中，其中一個步驟沒有發生，導致早期階段產生的中間化合物積壓。身體沒有進化出有效處理這些中間體的能力，因此它將它們傾倒出來，通常是在皮膚中。中間體不會直接損害皮膚，但其中許多會間接引起麻煩。不含金屬的卟啉（以及含有不與卟啉環相互作用的金屬的金屬卟啉）在吸收特定波長的光時可能會被激發；它們的電子躍遷到更高能量的軌道。然後，這些分子可以將它們的激發傳遞給具有正確鍵型別的其他分子，特別是氧氣，從而產生活性單線態氧和其他高度活性和破壞性的分子，稱為自由基。換句話說，不含金屬的卟啉不是破壞的媒介，而是破壞的中間人。它們催化有毒形式氧氣的產生。
光敏反應不一定有害。它們的有益效果自古以來就為人所知。特別是，一些種子和水果含有稱為補骨脂素的光敏化學物質（光敏劑），這間接引導科學家們嘗試使用卟啉。補骨脂素在埃及和印度已被用於治療皮膚病數千年。埃及開羅大學的皮膚科醫生阿卜杜勒·穆尼姆·埃爾·莫夫提在 60 年前首次將其納入現代醫學，當時他開始使用純化的補骨脂素和陽光治療白癜風（一種使皮膚留下不規則無色素斑塊的疾病）患者，後來又治療牛皮癬患者。當被光啟用時，補骨脂素會與增殖細胞中的 DNA 反應以殺死它們。
兩位美國皮膚科醫生，已故的耶魯大學的亞倫·B·勒納和已故的哈佛大學的托馬斯·B·菲茨帕特里克，對補骨脂素的潛力印象深刻。在 20 世紀 60 年代，他們表明補骨脂素被紫外線 (UVA) 射線啟用，研究人員後來使用類似於今天日光浴室中使用的紫外線燈改進了補骨脂素療法。他們的方法被稱為 PUVA（補骨脂素加 UVA 的縮寫），現在是治療牛皮癬和其他皮膚病最有效的方法之一。
[分隔符] 殺死癌細胞的方法？
在 20 世紀 70 年代早期，PUVA 的成功給紐約州布法羅市羅斯威爾帕克癌症研究所的托馬斯·J·多爾蒂留下了深刻印象，這讓他想知道它的變體是否可以有效地對抗癌症。啟用的補骨脂素可以殺死流氓細胞以平息炎症，但與卟啉相比，它們不是有效的光敏劑。如果補骨脂素可以殺死單個細胞，那麼卟啉是否可以吞噬整個腫瘤？他的想法是真正光動力療法的開始，在這種療法中，光敏劑催化氧自由基的產生。這個概念建立在德國醫生奧斯卡·拉布（當時是一名醫學院學生）和他的教授赫爾曼·馮·塔珀納的開創性工作之上。大約在 20 世紀初，拉布和馮·塔珀納表明，吖啶在被光啟用時，會與氧氣反應以殺死諸如草履蟲之類的原生動物。馮·塔珀納甚至繼續使用曙紅（煤焦油的光敏成分）和白光治療皮膚癌患者。然而，多爾蒂意識到，這些早期形式的光動力療法缺乏卟啉的原始力量。他還借鑑了 20 世紀中期發現的卟啉的另外兩個醫學有用特性：卟啉選擇性地在癌細胞中積累，並被紅光啟用，紅光比白色光或 UVA 等較短波長的光更能深入生物組織。
多爾蒂將卟啉混合物注射到患有乳腺腫瘤的小鼠的血液中。然後，他等待幾天，讓卟啉在腫瘤中積聚，然後用紅光照射它們。他早期的裝置非常簡陋，用舊幻燈片投影儀的光透過彩色紅色 35 毫米幻燈片。然而，他的結果仍然令人矚目。光激活了腫瘤內的卟啉，卟啉將其能量轉移到細胞中的氧氣，從而損害周圍組織。幾乎在所有情況下，腫瘤在光照治療後都變黑並死亡。沒有復發的跡象。
多爾蒂和他的同事於 1975 年在《美國國家癌症研究所雜誌》上發表了他們的資料，標題大膽地命名為“光輻射療法 II：用血卟啉和光治癒動物腫瘤”。在接下來的幾年裡，他們透過使用低功率雷射將紅光聚焦到腫瘤上來改進了他們的技術。他們繼續以這種方式治療了 100 多名患者，包括患有乳腺癌、肺癌、前列腺癌和皮膚癌的人。他們的結果令人滿意，在 113 個腫瘤中的 111 箇中獲得了“完全或部分反應”。
可悲的是，癌症並非如此容易被擊敗。隨著越來越多的醫生開始嘗試 PDT，一些嚴重的缺點開始顯現。卟啉對腫瘤的親和力被證明有點虛幻——卟啉會被任何快速增殖的組織吸收，包括皮膚，導致光敏性。儘管多爾蒂最初的患者無疑小心地避免陽光，但幾乎 40% 的患者報告在 PDT 後幾周內出現灼傷和皮疹。
效力是另一個問題。早期的卟啉製劑是混合物，它們很少有足夠的強度來殺死整個腫瘤。一些卟啉不能有效地將能量傳遞給氧氣；另一些卟啉僅被無法穿透腫瘤幾毫米以上的深度光啟用。組織中通常存在的某些生物色素，如血紅蛋白和黑色素，也會吸收光，這樣做可以阻止卟啉被啟用。即使是卟啉本身也可能引起這個問題，如果它積累到如此高的水平以至於它吸收了腫瘤表層中的所有光，從而阻止了滲透到更深層。
如果沒有其他學科專家的幫助，許多這些困難都無法解決。需要化學家來創造新的合成卟啉，這些卟啉對腫瘤具有更高的選擇性和更高的效力，並且會被能夠到達更遠進入組織和腫瘤的光波長啟用。（對於每種卟啉，光啟用和吸收僅在特定波長下發生，因此訣竅是設計一種卟啉，使其吸收最大值處於可以穿透生物組織的波長。）需要物理學家來設計可以產生特定波長光以啟用新卟啉的光源，或者可以連線到精細的內窺鏡和導管甚至植入組織中的光源。需要藥理學家來設計減少卟啉在血液中迴圈時間的方法，從而限制光敏性副作用。最後，需要臨床醫生來設計可以證明療效並確定最佳治療方案的試驗。
理想的藥物不僅應該有效且對腫瘤具有高度選擇性，而且還應該迅速分解成無害化合物並從體內排出。第一種商業製劑，卟吩鈉（Photofrin），已獲得美國食品和藥物管理局批准用於治療各種癌症。儘管它對某些癌症（包括食管癌、膀胱癌、頭頸癌和皮膚癌以及某些階段的肺癌）有幫助，但它尚未成為人們所希望的突破，並且還不能被視為癌症治療的組成部分。然而，令人驚訝的是，第一種滿足大多數關於效力和功效的嚴格標準且不會引起光敏性的光敏藥物，維替泊芬 (Visudyne)，於 2000 年 4 月獲得 FDA 批准，並非用於治療癌症，而是用於預防失明。隨著理論與現實的融合，研究人員逐漸意識到 PDT 的作用遠不止破壞腫瘤。
[分隔符] 對抗失明
例如，它可以對抗年齡相關性黃斑變性 (AMD)，這是我們日益老齡化的西方人口中導致法定失明的最常見原因。大多數患上 AMD 的人患有良性形式，不會失明，但大約十分之一的人患有一種更具侵襲性的型別，稱為溼性 AMD。在這種情況下，異常的、滲漏的血管，就像微小的靜脈曲張結一樣，在視網膜下生長，最終損害閱讀和駕駛所需的清晰中央視力。隨著疾病的進展，中央視力被抹殺，使得無法識別人的面孔或物體的細節。
大多數阻止這種可怕的必然過程的嘗試都失敗了。膳食抗氧化劑可能能夠延緩疾病的發生，但對已確診疾病的進展幾乎沒有影響。直到最近，唯一被證明可以減緩溼性 AMD 進展的治療方法是一種稱為雷射光凝的技術。該程式包括將熱雷射應用於血管以融合它們，從而阻止它們的生長。不幸的是，雷射也會燒傷正常的視網膜，因此會破壞一個小區域，以防止以後在眼睛的其他部位失去視力。這是否值得取決於需要治療的視網膜區域。對於大多數被診斷患有溼性 AMD 的人來說，該區域位於關鍵的中央視力部分下方，或者已經太大而無法從雷射凝固中受益。
在這種令人沮喪的背景下，哈佛大學和不列顛哥倫比亞省溫哥華的生物技術公司 QLT 的研究人員推斷，PDT 可能會阻止這些血管的生長，並延緩甚至預防失明。如果卟啉能夠在任何快速增殖的組織中積累——這正是癌症中的問題——那麼它們也可能在視網膜下生長的血管中積累。一種新型合成卟啉維替泊芬似乎很有希望，因為它在 20 世紀 80 年代末和 90 年代初在 QLT 和不列顛哥倫比亞大學進行的臨床前動物研究中表現良好。
維替泊芬在異常視網膜血管中積累的速度非常快：在注射到手臂靜脈後 15 分鐘內。當被紅色雷射啟用時，維替泊芬會封閉血管，從而保護上覆的視網膜。任何長回的血管都可以透過進一步的治療來阻止。約翰·霍普金斯大學威爾默眼科研究所的尼爾·M·佈雷斯勒領導的兩項主要臨床試驗證實，PDT 可以在三年內進行六到七次，而不會損害健康的視網膜。對於患有最具侵襲性 AMD 形式（主要為“經典”病變）的人，維替泊芬使兩年內中度或嚴重視力喪失的風險降低了一半。這種效果至少持續三到四年：未接受治療的患者在三個月內失去的視力與接受維替泊芬治療的患者在三年內失去的視力一樣多。
試驗中的一些參與者從 PDT 中獲益甚少。他們的疾病可能已經發展得太遠了。佈雷斯勒在 2002 年 4 月在悉尼舉行的國際眼科學大會上提出的臨床資料重新分析表明，較小的病變比舊的、較大的病變對治療的反應更好，這意味著早期發現和治療可能最佳化 PDT 的益處。
[分隔符] 其他治療途徑
眼科 PDT 的成功激發了其他領域的研究活動，但也揭示了該療法的缺點。特別是，即使是紅光也無法穿透生物組織幾釐米以上 [參見上面的插圖]。這種侷限性威脅到 PDT 在內科醫學中的效用——它的意義似乎只是皮毛而已。然而，有一些方法可以將 PDT 向內轉。一個巧妙的想法被稱為光血管成形術，目前正在測試用於治療冠狀動脈疾病。
冠狀動脈血管成形術是一種微創手術，用於治療受動脈粥樣硬化影響的動脈。它使用一個微小的球囊來開啟動脈，以便動脈粥樣硬化斑塊不會阻塞整個血管。光血管成形術可以避開傳統血管成形術的許多問題，特別是治療動脈的再狹窄（再次變窄）。該程式包括將卟啉注射到血液中，等待其在受損的動脈壁中積聚，然後從內部照亮動脈，使用連線到導管末端的小光源。光啟用斑塊中的卟啉，破壞異常組織，同時保護動脈的正常壁。
一種更巧妙的治療深層癌症的方法是使用自發光奈米粒子。德克薩斯大學阿靈頓分校的魏晨最近開發了一種將卟啉連線到“閃爍發光奈米粒子”的方法。奈米粒子在放射治療期間暴露於 X 射線時會產生可見光，而這反過來又會啟用卟啉。該方法有效地將放射療法與 PDT 相結合，優化了這兩種方法，並允許使用相對低劑量的放射療法治療大型或深埋的腫瘤。但是，如何將體積龐大的奈米粒子靶向腫瘤細胞呢？今年 1 月，陳和他的同事報告了初步發現，表明整個複合物可以連線到葉酸，然後被癌細胞上的葉酸受體吸收。
另一種將卟啉甚至奈米粒子複合物靶向腫瘤的方法是將其連線到識別癌細胞的抗體片段。倫敦帝國理工學院的馬亨德拉·迪奧納林和他的同事是這種方法的先驅，他們設法將 10 多個卟啉分子連線到一個抗體片段上，而不會破壞其靶向癌細胞的能力。該小組使用抗體片段而不是完整抗體來減小複合物的尺寸，並使其能夠更快地從體內清除。該團隊在 3 月份報告的初步結果表明，複合物在腫瘤中的積累濃度是血液中的 10 倍，是肌肉中的 50 倍。
卟啉在活性和增殖細胞中的積累引發了治療其他異常細胞啟用或增殖起作用的疾病的可能性——其中包括傳染病。長期以來，用色素治療感染的嘗試都因對革蘭氏陰性菌的有限作用而受挫，革蘭氏陰性菌具有複雜的細胞壁，阻礙了卟啉進入這些生物體。哈佛大學的邁克爾·R·漢布林和他的同事開發的一種解決方案包括將聚合物——通常是聚賴氨酸，一種氨基酸賴氨酸的重複鏈——連線到卟啉上。聚合物破壞細菌細胞壁的脂質結構，使卟啉能夠進入細胞。一旦進入細胞內部，它們就可以被光啟用以殺死細菌。在對患有口腔感染和感染傷口的動物的研究中，改變後的卟啉對多種革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細菌顯示出強大的抗菌活性。隨著抗生素耐藥性變得越來越棘手，靶向抗菌 PDT 可能成為醫療武器庫中的一種有用武器。
幾種其他相關的光動力方法取決於以下發現：啟用的免疫細胞比靜止的免疫細胞和紅細胞吸收更多的光敏藥物，從而使靜止的細胞免受不可逆轉的損害。在大多數感染中，沒有人希望破壞啟用的免疫細胞：畢竟，它們負責身體對感染的反擊。在這些情況下，靶向免疫細胞相當於“友軍火力”，並且會給感染自由掠奪身體的機會。
然而，在艾滋病中，情況恰恰相反。艾滋病病毒 HIV 會感染免疫細胞本身。靶向受感染的免疫細胞更像是清除雙重間諜。在實驗室中，感染 HIV 的免疫細胞會吸收卟啉，從而容易受到光照治療。在患者中，可以透過抽取血液、照射血液並將其輸回體內（體外光療）或透過將紅光照射到皮膚上（稱為經皮光療）來施用光。在經皮方法中，光會消除迴圈中透過皮膚的啟用的免疫細胞。該技術是否足以消除 HIV 感染患者的患病免疫細胞仍是一個懸而未決的問題。
自身免疫性疾病、器官移植排斥和白血病也透過啟用和增殖的免疫細胞的共同線索聯絡在一起。在自身免疫性疾病中，我們自身身體的成分錯誤地激活了免疫細胞。然後，這些啟用的克隆增殖，試圖摧毀感知到的威脅——例如，多發性硬化症中的髓鞘或類風溼性關節炎中的膠原蛋白。當器官被植入時，啟用的免疫細胞可能會倍增以排斥外來組織——移植的器官甚至新宿主的身體組織（在骨髓移植的情況下）。在白血病中，免疫細胞及其在骨髓中的前體產生大量無功能細胞。在每種情況下，PDT 都有可能消除不需要的免疫細胞，同時保留靜止的細胞，以維持對感染的正常免疫反應。與 HIV 感染一樣，該程式可能在體外或經皮起作用。這項研究的大部分處於後期臨床前或早期臨床試驗階段。儘管在探索可能的醫療應用方面表現出了聰明才智，但我們只能希望更廣泛的臨床研究能夠結出碩果。
[分隔符] 作者
尼克·萊恩在倫敦帝國學院學習生物化學。他在皇家自由醫院的博士研究專注於器官移植中的氧自由基和代謝功能。萊恩是倫敦大學學院的名譽讀者，也是《自然》雜誌的定期撰稿人。他的著作包括《氧氣：造就世界的分子》和《力量、性、自殺：線粒體與生命意義》。