每天晚上，當我們沉睡時，失明、失語、幾乎癱瘓，我們的大腦卻在努力工作。 睡眠中的大腦神經元放電幾乎與清醒狀態一樣頻繁，並且消耗幾乎相同的能量。 當我們本應休息時，這種持續不斷的活動有什麼意義呢？ 為什麼當大腦喋喋不休時，有意識的頭腦會與外部環境完全脫節呢？
休息期間的大腦活動可能服務於某些基本功能。 睡眠重要性的證據始於睡眠的普遍性。 顯然，所有動物都會睡覺，即使無意識和無反應大大增加了成為其他生物午餐的風險。 鳥類這樣做，蜜蜂這樣做，鬣蜥和蟑螂這樣做，甚至果蠅也這樣做，正如我們和其他人在十多年前證明的那樣。
此外，進化已經設計出一些非凡的適應措施來適應睡眠：例如，必須經常浮出水面呼吸的海豚和其他一些海洋哺乳動物，透過交替關閉大腦的一個半球，而另一個半球保持清醒狀態來睡覺。
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像許多科學家和非科學家一樣，我們兩人長期以來一直想知道睡眠提供了什麼好處，使其對生物如此重要。 20 多年前，當我們在義大利比薩的聖安娜高階研究學院一起工作時，我們開始懷疑，睡眠期間的大腦活動可能以某種方式將每天清醒生活事件修改的數十億個神經連線恢復到基線狀態。 按照這種說法，睡眠將保留大腦回路在個體一生中不斷形成新記憶的能力，而不會變得過度飽和或抹去舊記憶。
我們還了解了為什麼在睡眠期間必須關閉對外部環境的意識。 我們認為，對此時此地的意識體驗必須被打斷，大腦才有機會整合新舊記憶； 睡眠提供了這種喘息的機會。
我們的假設在研究睡眠在學習和記憶中作用的神經科學家同行中有些爭議，因為我們認為，恢復基線狀態是由於睡眠期間放電的神經元之間連線的減弱。 然而，傳統的觀點認為，睡眠期間的大腦活動加強了與儲存新形成的記憶相關的神經連線。 然而，多年來對從果蠅到人類的生物體的研究為我們的觀點提供了支援。
睡眠學校
科學家們在一個世紀前首次提出了睡眠對記憶重要的觀點，此後大量的實驗表明，經過一夜的睡眠，有時只是小睡一會兒，新形成的記憶比一個人在相同的時間保持清醒時“粘”得更好。 這種模式適用於陳述性記憶，例如單詞列表以及圖片和地點之間的關聯，也適用於程式性記憶，程式性記憶是感知和運動技能的基礎，例如演奏樂器。
睡眠有益於記憶的證據促使科學家們尋找大腦在夜間重新處理新學習材料的跡象。 他們找到了：過去 20 年中進行的研究，首先在齧齒動物中，然後在人類中進行的研究表明，睡眠期間的神經活動模式有時確實類似於受試者清醒時記錄的模式。 例如，當大鼠學會導航迷宮時，大腦中稱為海馬體的一部分中的某些神經元會以特定的序列放電。 在隨後的睡眠中，大鼠“重播”這些序列的頻率高於偶然預測的頻率。
由於這些發現，許多研究人員開始假設睡眠“重播”透過進一步加強突觸（神經元之間的接觸點）來鞏固記憶，這些突觸在個體清醒時得到加強。 其思想是，隨著連線的神經元反覆放電，連線它們的突觸更容易地將訊號從一個神經元傳遞到另一個神經元，從而幫助神經元迴路在大腦中編碼記憶。 這種選擇性加強的過程稱為突觸增強，它是大腦被認為完成學習和記憶的首選機制。
然而，雖然已知重播和增強發生在清醒活動期間，但科學家迄今為止尚未發現直接證據表明重播迴路中的突觸在睡眠期間得到加強。 這種缺乏證據幾乎沒有讓我們感到驚訝。 這與我們的懷疑一致，即當睡眠者無知覺地躺著時，所有的大腦活動——“重播”以及其他看似隨機的放電——實際上可能正在削弱神經連線，而不是加強它們。
可塑性的代價
有很多充分的理由提出，突觸必須被削弱和加強，大腦才能正常運作。 首先，強突觸比弱突觸消耗更多的能量，而且大腦沒有無限的能量儲備。 在人類中，大腦幾乎占身體能量預算的 20%——按重量計算比任何其他器官都多——至少三分之二的部分用於支援突觸活動。 構建和增強突觸也是細胞應激的主要來源，需要細胞合成和輸送從線粒體（細胞的發電廠）到突觸小泡（轉運訊號分子）到各種跨突觸通訊所需的蛋白質和脂質等成分。
在我們看來，這種資源壓力是不可持續的。 大腦不能在一個人的一生中日夜不停地加強和維持加速運轉的突觸。 我們毫不懷疑學習主要透過突觸增強發生。 我們只是懷疑加強是否會在睡眠期間繼續發生。
相反，睡眠期間的突觸減弱會將大腦回路恢復到基線強度水平，從而避免過度能量消耗和細胞應激。 我們將睡眠的這種恢復基線功能稱為保持突觸穩態，我們將關於睡眠作用的總體假設稱為突觸穩態假設，或 SHY。 原則上，SHY 解釋了所有進行睡眠的生物體睡眠的基本普遍目的：睡眠將大腦恢復到一種狀態，在這種狀態下，當我們清醒時，它可以學習和適應。 我們因在一段時間內與環境脫節而承擔的風險是我們為這種神經重新校準付出的代價。 最普遍而言，睡眠是我們為大腦的可塑性付出的代價——大腦根據經驗修改其佈線的能力。
但是 SHY 如何解釋睡眠對學習和記憶的有益影響呢？ 減弱的突觸如何提高技能和事實的整體保留率？ 考慮一下，在典型的一天中，您經歷的幾乎所有事情都會在大腦中留下神經痕跡，而重要事件，例如結識新朋友或在吉他上學習一首樂曲，僅佔神經編碼的一小部分。 為了提高記憶力，睡眠中的大腦必須以某種方式區分不相關資訊的“噪音”和重要事件的“訊號”。
我們認為，在睡眠中，大腦中神經元的自發放電激活了許多不同的迴路，以許多不同的組合，包括新的記憶痕跡和舊的學習關聯網路。 （你可以在夢中瞥見這種神經自由放任。）自發活動讓大腦嘗試哪些新記憶更適合已證明重要的儲存記憶，並削弱那些與記憶的宏偉計劃不太吻合的突觸。 我們和其他研究人員正在探索大腦活動可能選擇性地削弱編碼“噪音”的突觸，同時保留那些對應於“訊號”的突觸的可能機制。
當大腦嘗試這些虛構的場景並酌情進行削弱時，我們最好不要意識到周圍的環境，並且無法在其中採取行動； 也就是說，我們最好處於睡眠狀態。 同樣，恢復突觸穩態不應在我們清醒時發生，因為白天的事件將主導該過程，使它們而不是大腦一生中積累的所有知識都變得突出。 睡眠的深刻脫節使我們的大腦擺脫了當下的暴政，為整合和鞏固記憶創造了理想的環境。
微弱的聯絡
我們提出的觀點，即大腦利用睡眠期間的神經元放電來削弱而不是加強突觸，部分得到了對睡眠研究的標準主力工具——腦電圖或 EEG——資料的仔細分析的支援。 EEG 透過連線到頭皮的電極記錄大腦皮層的電活動模式。 幾十年前，對睡眠大腦的 EEG 記錄揭示了兩種主要的睡眠類別，稱為快速眼動 (REM) 和非快速眼動 (NREM)，它們在整個晚上交替出現。 每種都有獨特的腦電波模式。 除了在 REM 睡眠中閉合的眼瞼下眼球的抖動使其得名外，該階段還以相對快速的振盪為主——EEG 讀數曲線中的快速上升和下降，類似於清醒狀態的 EEG 記錄。 相比之下，慢振盪——頻率約為每秒一個週期——是 NREM 睡眠的最突出特徵。
十年前，魁北克拉瓦爾大學已故的米爾恰·斯特里亞德發現，當神經元組同步放電一小段時間（所謂的開啟期），然後在大約一秒的一小部分時間內保持沉默（關閉期），然後恢復同步放電時，就會出現 NREM 睡眠的慢振盪。 這是睡眠研究的基本發現之一。 從那時起，科學家們還發現，在鳥類和哺乳動物中，如果之前有很長的清醒期，則慢波會很大，並且隨著睡眠的進行而變小。
我們推斷，如果突觸很強，神經元將更同步它們的放電，產生更大的慢波。 如果突觸較弱，神經元將不太同步，並且產生的慢波將較小。 計算機模擬以及人類和動物實驗的結果使我們得出結論，夜間早期的大而陡峭的慢波表明突觸已被先前的清醒狀態加強，而早晨早期的小而淺的慢波表明突觸在睡眠期間已變得更弱。
直接支援睡眠期間突觸變弱甚至可能被修剪掉的觀點來自對動物的研究。 例如，在果蠅中，我們發現睡眠逆轉了白天發生的突觸數量和大小的逐漸增加，尤其是在果蠅暴露於刺激性環境時。 突觸棘是神經元訊號檢測臂上的特殊突出物。 當果蠅花一整天與其他果蠅互動時，到晚上，它們大腦中的神經元比早上時萌發出更多的突觸棘。
同樣引人注目的是，如果——而且只有當——允許果蠅睡覺，棘的數量會在第二天早上恢復到基線水平。 我們在青春期小鼠的大腦皮層中也看到了類似的現象：當動物清醒時，突觸棘的數量往往會增加，而當它們睡覺時則會減少。 在成年齧齒動物中，結果是相同的，儘管隨著清醒和睡眠而變化的不是突觸棘的數量，而是某些棘分子（稱為 AMPA 受體）的丰度，這些分子決定了突觸的強度。 當我們監測這些 AMPA 受體時，我們發現它們每個突觸的數量在清醒後增加，在睡眠後減少。 更多的受體使突觸更強； 更少的受體意味著突觸減弱。
突觸強度可以透過使用電探針刺激皮層中的神經纖維來直接測量。 當突觸強時，神經元會以更大的誘發電放電響應，而當連線弱時，則以較小的誘發電放電響應。 我們表明，在大鼠中，受刺激的神經元在清醒幾個小時後放電更強，而在睡眠後放電更弱。 義大利米蘭大學的馬爾切洛·馬西米尼和現在的蘇黎世大學的雷託·胡伯在人類身上進行了類似的實驗。 他們沒有使用電探針，而是轉向經顱磁刺激——應用於頭皮的短磁脈衝——來刺激下層神經元。 然後，他們使用高密度 EEG 記錄皮質反應的強度。 結果很清楚：受試者清醒的時間越長，EEG 反應越大。 皮質反應需要一夜的睡眠才能恢復到基線。
少即是多
我們在過去二十年中進行的這些實驗的共同結論是，睡眠中的自發皮質活動確實會削弱神經迴路中的突觸連線，無論是透過抑制它們傳送電脈衝的能力還是透過徹底擦除它們。
這個我們稱之為向下選擇的過程將確保“最適應”的迴路得以生存，要麼是因為它們在清醒時被強烈而持續地啟用（例如，在嘗試掌握一首新樂曲時在吉他上彈奏正確的音符），要麼是因為它們與以前的舊記憶更好地整合（對於在已知語言中遇到的新單詞來說就是這種情況）。 與此同時，在清醒期間僅得到輕微增強的迴路中的突觸（例如吉他上笨拙的音符）或與舊記憶不太吻合的突觸（例如在未知語言中呈現的新單詞）將被抑制。
向下選擇將確保微不足道的事件不會在我們的神經迴路中留下持久的痕跡，而值得注意的記憶將被儲存下來。 作為額外的獎勵，向下選擇還將為清醒期間的另一個突觸加強週期騰出空間。 事實上，一些發現暗示，睡眠除了對學習和記憶有許多其他好處外，還有助於隨後獲得新的記憶（在下一次睡眠之前遇到的材料）。 相當多的研究表明，經過一夜的睡眠後，您可以比整天清醒後更好地學習新材料。 （同學們，注意了。）
儘管我們目前還沒有直接證據表明存在選擇性削弱啟用突觸的機制，但我們對突觸削弱可能如何發生有一個概念。 我們懷疑哺乳動物 NREM 睡眠的慢波在其中發揮了作用。 在大鼠腦組織的實驗室研究中，當以模仿慢波睡眠的同步開啟/關閉週期的方式刺激神經細胞時，神經細胞在相互傳遞訊號方面變得效率較低。
大腦的化學成分在 NREM 睡眠中也會發生變化，這可能會導致突觸減弱。 在清醒的個體中，濃縮的訊號化學物質或神經調節劑——包括乙醯膽鹼、去甲腎上腺素、多巴胺、血清素、組胺和食慾素——沐浴著大腦，並在訊號透過突觸時使突觸偏向加強。 在睡眠期間——尤其是 NREM 睡眠期間——湯變得不那麼濃稠。 這種稀釋的神經調節劑環境可能會使神經迴路偏向於突觸變得減弱而不是加強。 該過程也可能涉及一種稱為腦源性神經營養因子 (BDNF) 的物質，已知該物質可促進突觸加強並參與記憶獲取。 BDNF 水平在清醒時期的神經元中較高，而在睡眠期間則最低。
區域性睡眠
無論具體機制和選擇性過程如何，幾個物種的有力證據表明，總體突觸強度在清醒期間上升，在睡眠期間下降：SHY 的核心預測。 我們可以透過檢查其一些有趣的推論來進一步檢驗 SHY。
例如，如果該假設是正確的，那麼大腦的一部分在清醒期間經歷的可塑性越大，該部分就越需要睡眠。 “睡眠需求”反過來可以用 NREM 慢波的大小和持續時間的增加來表示。 為了探索這一預測，我們要求人類受試者學習一項新任務：當游標（由滑鼠控制）系統地旋轉時，如何在計算機螢幕上到達目標。 大腦中參與此類學習的部分是大腦頂葉皮層。 果然，當我們的受試者睡覺時，相對於學習發生前一晚同一區域的腦電波，他們右側頂葉皮層的慢波更大。 這些大的腦電波在夜間過程中確實變平了，就像這樣的振盪一樣。 但是，夜間開始時那些大的、區域性的腦電波告訴我們，大腦的特定部分已被我們分配的任務耗盡。
我們兩人和其他人進行的許多其他實驗後來證實，學習，更普遍的是迴路中突觸的啟用，會產生區域性睡眠需求的增加。 最近，我們甚至發現，長期或 интенсивное 使用某些迴路會導致區域性神經元群“入睡”，即使大腦的其餘部分（和生物體本身）仍然清醒。 因此，如果一隻大鼠保持清醒的時間比平時長，一些皮質神經元會表現出短暫的沉默期，這些沉默期基本上與在慢波睡眠期間觀察到的關閉期無法區分。 與此同時，這隻大鼠正在四處奔跑，眼睛睜著，處理它的事情，就像任何清醒的大鼠都會做的那樣。
這種現象被稱為區域性睡眠，它正在引起其他研究人員的密切關注。 我們最新的研究表明，區域性關閉期也發生在睡眠不足的人的大腦中，並且這些時期在 интенсивное 學習後變得更加頻繁。 似乎當我們清醒的時間過長或過度使用某些迴路時，大腦的小塊區域可能會在沒有通知的情況下快速小睡。 有人想知道，在精疲力竭的人們的大腦中，有多少判斷錯誤、愚蠢的錯誤、易怒的反應和糟糕的情緒是由於區域性睡眠造成的，而這些人認為自己完全清醒並完全處於控制之中。
SHY 還預測，睡眠在兒童和青少年時期尤為重要，這些時期是集中學習和 интенсивное 突觸重塑的時期，正如許多研究表明的那樣。 在青年時期，突觸的形成、加強和修剪速度非常快，這是成年期從未達到過的。 在睡眠期間進行向下選擇對於最大限度地減少這種瘋狂的突觸重塑的能量成本，並有利於這些生命階段適應性神經迴路的生存是有意義的。 人們只能想知道，當發育的關鍵時期睡眠受到干擾或不足時會發生什麼。 這種缺陷是否會破壞神經迴路的正確完善？ 在這種情況下，睡眠喪失的影響不僅僅是偶爾的健忘或誤判，而是大腦佈線的持久變化。
我們期待進一步檢驗 SHY 的預測並探索其含義。 例如，我們希望發現神經發育期間的睡眠剝奪是否會導致大腦回路組織的變化。 我們還想更多地瞭解睡眠對深部大腦區域（如丘腦、小腦、下丘腦和腦幹）的影響，以及 REM 睡眠在突觸穩態中的作用。 也許我們那時會知道睡眠是否真的是清醒可塑性的代價，這是每個大腦和每個神經元都必須付出的代價。