這是基因進化中一個像瑞茜花生醬杯一樣的時刻：一個基因的末端與另一個基因的起始端融合，瞧，一個新的複合基因誕生了。在大多數人中，這種雙組分基因不起作用。但伯明翰阿拉巴馬大學的一個研究團隊表示，在少數人中，該基因會發揮作用，使其攜帶者患狼瘡以及其他自身免疫疾病的風險增加。在自身免疫疾病中，免疫系統會攻擊人體自身的組織。
如果伯明翰的研究人員是對的，那麼該基因可能成為改善自身免疫疾病療法的線索。然而，至少有一位著名的研究人員公開批評了這種假定的狼瘡聯絡。
在12月18日發表於《科學轉化醫學》雜誌上的一篇論文中，阿拉巴馬的研究人員表示，融合基因的功能性複製會破壞免疫系統用來調節抗體產生的整潔反饋迴路——抗體是在對引起疾病的微生物的免疫反應中起關鍵作用的分子。
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在許多自身免疫疾病中，抗體會失控，攻擊的不是入侵的微生物，而是人體的器官。稱為B淋巴細胞或B細胞的細胞會分泌抗體，因此B細胞成為控制自身免疫疾病療法的有吸引力的目標。許多科學家特別關注操縱B細胞上的一個分子，該分子在被抗體結合時，通常會告訴B細胞，“停止！不要再產生抗體了！”在健康的免疫系統中，啟用這個分子——被稱為FcγRIIb，或簡稱IIb受體——會使抗體產生自我限制：更多的抗體意味著更多的B細胞關閉抗體閥門。
阿拉巴馬團隊發現，當功能正常時，瑞茜杯基因會導致B細胞製造一種以前未檢測到的分子——FcγRIIc。當該分子被抗體啟用時，它會撤銷IIb的停止命令，告訴B細胞分泌更多抗體。在帶有編碼IIc受體分子的融合基因的人中，抗體與IIc結合的可能性與IIb一樣，從而誘導B細胞過度產生抗體。 “我們相信這將改變人們對反饋和B細胞的看法，”《科學轉化醫學》論文的合著者羅伯特·金伯利在接受《大眾科學》的電話採訪時表示。“教科書中描述的反饋是不完整的。”
研究人員在對小鼠以及體外培養的人類和小鼠細胞的研究中證明了IIc分子的反常作用。當小鼠B細胞（通常不產生IIc分子）經過基因改造以產生IIc時，它們產生的抗體比未改變的同窩小鼠的B細胞多。具有至少一個功能性融合基因複製的人類B細胞表達IIc分子。此外，研究人員報告說，攜帶兩個產生IIc基因複製的人對炭疽疫苗的早期免疫反應比那些沒有IIc分子的人高出兩倍半。由於該疫苗誘導了抗體產生，因此這種升高是IIc增強抗體產生的另一個跡象。為了建立IIc與狼瘡的聯絡，研究人員比較了1425名狼瘡患者與相同數量的非狼瘡患者的基因譜，發現那些攜帶IIc編碼基因的功能性複製的人患狼瘡的機率增加了20%——研究人員表示，這種風險因素與其他已確定的狼瘡遺傳效應相當。“直到現在，人們一直認為——可以追溯到幾十年前——B細胞上只有一個剎車，”金伯利說。“但是IIc的表達會抵消這個剎車，並給B細胞一個前饋訊號而不是反饋訊號。”
為什麼融合基因在大多數人中是沉默的，但在某些人中會產生前饋的IIc受體？通常，瑞茜杯基因包含三個核苷酸（DNA編碼字母），這些核苷酸充當停止標誌，阻止該基因產生IIc受體分子。但在7%至15%的人口中，該停止標誌的單個核苷酸發生變化，消除了其抑制作用。
金伯利表示，以前沒有在B細胞中發現該受體，因為該受體位於B細胞膜外部的部分與IIb受體相同。只有這個跨膜蛋白的細胞內部分不同，它告訴細胞如何響應抗體結合。這種差異解釋了為什麼抗體可以很容易地與兩個受體結合，但結果卻相反。
但洛克菲勒大學的研究員傑弗裡·拉維奇發現了Fc受體的存在，並且在過去的幾十年中一直在對其進行描述。他表示，《科學轉化醫學》的論文沒有任何證據。“這在技術上存在缺陷。他們得出的結論沒有他們展示的資料支援。它缺乏對照，”拉維奇在接受《大眾科學》的電話採訪時表示。他批評了研究人員使用的幾乎所有方法，包括細胞培養研究中檢查的細胞型別以及研究人員用來啟用實驗室小鼠中編碼Fc受體的基因的“開啟開關”，以及缺乏顯示基因活動量的定量資料。“如果你想全力以赴，你最好準備好為自己辯護，”拉維奇說。“正如作者很清楚的那樣，這是一個藥物開發的主題，這些是非常重要的努力，旨在研究免疫系統的內源性剎車，以控制不受控制的免疫反應。如果你要全力以赴，你就要把它做好。”
金伯利不同意拉維奇的反對意見，他說小鼠和人類資料都是定量的，並指出，由於小鼠不產生IIc受體，因此不可能像拉維奇認為的那樣使用小鼠自己的“開啟開關”來啟用該受體。
阿拉巴馬團隊表示，如果他們的研究結果成立，它可能不僅有助於解釋為什麼有些人會過度產生對他們有害的抗體，還可以解釋為什麼一些患有自身免疫疾病的人對旨在結合和啟用抑制性IIb受體的治療方法沒有反應。如果這些藥物也激活了IIc受體，它們可能會在抑制抗體產生的同時，也增加抗體產生。“總有一些病人對任何治療都沒有反應，”該論文的合著者傑弗裡·埃德伯格說。“這是該領域最大的問題之一——試圖弄清楚為什麼有些人有反應，而有些人沒有反應。”
但是這項工作最終是否會幫助患有自身免疫疾病的人仍然是一個懸而未決的問題。Xencor公司的總裁兼執行長巴塞爾·達希亞特指出，該公司已設計出與IIb受體相互作用的抗體，在對狼瘡和類風溼性關節炎患者的研究中，該公司到目前為止沒有發現任何跡象表明其設計的抗體會導致B細胞產生更多抗體。相反，他們看到的是全面的B細胞抑制，他指出。
儘管如此，如果IIc受體確實在B細胞抗體產生中發揮作用，那麼對其活性進行檢測可能有助於Xencor和其他正在以B細胞為目標的基因治療公司確定最適合使用其產品進行治療的候選者。
“如果我們能看到哪些患者會對不同的藥物做出反應，那豈不是很棒嗎？”達希亞特說。這將是一個重要的工具，他補充道。“看到這些片段結合在一起真是太棒了。”